Briefträger, Botenstoffe und der unterschätzte Klebstoff

Gliazellen sind für die Signalübertragung im Gehirn weitaus wichtiger als bisher angenommen

Bislang gilt Denken als Vorgang der Signalübertragung zwischen Neuronen mittels Neurotransmitter. Wissenschaftler-Teams weisen nun darauf hin, dass dieses Modell um eine weitere Ebene erweitert werden muss. Zwei Studien zeigen unabhängig voneinander die Relevanz der Gliazellen. Nicht nur die bekannten Neuronen und Synapsen, sondern auch die Glia scheint eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung zu spielen. Wie Maria Kukley und ihre Kollegen von der Universität Bonn zeigen konnten, schütten Axone im sogenannten „Balken“, der wichtigsten quer verlaufende Verbindung zwischen den beiden Hemisphären des Großhirns, den Neurotransmitter Glutamat nicht nur in den synaptischen Spalt, sondern auch in die bislang immer nur als Klebstoff oder Trägermaterial identifizierte Glia aus.

Das Gehirn besteht aus zwei Arten von Hauptzellen, Glia und Neuronen. Im menschlichen Gehirn existieren 10 bis 50 Mal mehr Gliazellen als Neuronen. Etwa 50 bis 85 Prozent des Hirns bestehen aus Glia, die Forschung konzentriert sich aber bis heute hauptsächlich auf die Neuronen, denen die Hauptrolle im Denkorgan zugeschrieben wird.

Neuronen sind Nervenzellen und im Grundaufbau unterscheiden sie sich nicht von den Millionen von anderen Zellen im Körper. Aber im Unterschied zu anderen Zellen besitzen die Neuronen dünne, fadenartige Fortsätze, die Axone, die im Menschen bis zu 1,20 Meter, bei Giraffen bis zu 4,5 Meter lang werden können. Im menschlichen Gehirn sind die Axone weniger als ein Millimeter lang. Am Ende der Axone befinden sich wiederum Tausende von kleinen Zweigen, jeder davon kann Kontakt zu einem benachbarten Neuron aufnehmen.

Das menschliche Gehirn besitzt, so die momentane Schätzung, über 100 Milliarden solcher Neuronen, die untereinander, mal mehr, mal weniger verbunden sind. An jeder dieser Nervenzellen sitzen durchschnittlich 10.000 Synapsen.

Sticht man sich beispielsweise mit einer Nadel in die Fingerkuppe läuft ein elektrisches Signal im Axon der betroffene Schmerzzelle hinunter, reicht das Signal an eine weitere Zelle weiter, bis nach kurzer Zeit im Gehirn das Schmerzempfinden einsetzt.

Rami cardiaci

Bis in die 20er Jahre des 20. Jahrhunderts war unklar, wie die Nervenzellen diese Signale untereinander austauschen.

1921 führte Otto Loewi, der zu dieser Zeit am Pharmakologischen Institut der Universität Graz lehrte, ein entscheidendes Experiment durch. Er brachte das schlagende Herz eines Frosches zusammen mit den zuführenden Nerven in eine Nährlösung ein. Dann reizte er die Axone des Vagus (eines großen Hirnnervens) und der Herzschlag verlangsamte sich. Als er danach mit einer Pipette etwas von der umgebenden Flüssigkeit entnahm und diese auf ein anderes Froschherz tropfte, konnte er beobachten, dass auch dieses Herz langsamer schlug. Für die Übertragung des Nervenimpulses musste ein chemischer Stoff verantwortlich sein, den er als „Vagusstoff“ bezeichnete und der später von Henry Dale als Acetylcholin identifiziert wurde. Der erste Neurotransmitter war gefunden. 1936 erhielten Loewi und Dale für ihre Entdeckung den Medizinnobelpreis.

Seither spielt Acetylcholin eine entscheidende Rolle in der Hirnforschung. Nicht zuletzt, weil es der an Alzheimer-Demenz erkrankte Körper es nicht mehr ausreichend produziert. Nur nebenbei: Interessanterweise sind die beiden wichtigsten Antagonisten des Acetylcholin das unter Glattmachern beliebte Botox und das unter Giftmischern bekannte Curare.

Kaskaden

Die Lücke zwischen zwei Neuronen, der synaptische Spalt, wird durch Neurotransmitter überwunden. Der Zwischenraum ist nur 20-30 nm schmal. In ihm wirken oft Enzyme, die in der Lage sind, freigesetzte Transmitter wieder abzubauen.

Manchmal regen diese Botenstoffe die Nachbarzelle zum Weiterleiten des Signals an, manchmal auch dazu, nicht zu „feuern“. Eine einzelne Zelle ist mit vielen anderen Zellen über den synaptischen Spalt verbunden. Um die komplexe Dimension klar zu machen: Ein einziger Zellkörper mit seinen Verzweigungen hat durchschnittlich 10.000, kann aber bis zu 500.000 Synapsen tragen. Der Neurophysiologe Charles Scott Sherrington hatte den Begriff der „Synapse“ 1897 (griech. für „Verbindung“) eingeführt. Insgesamt geht man heute davon aus, dass rund 100 Billionen (10 hoch 14) Synapsen im menschlichen Gehirn vorhanden sind.

Die oft zitierten „Rezeptoren“ sind molekulare Auffangbecken für die Neurotransmitter, die den synaptischen Spalt enorm schnell, meist innerhalb von unter 0,1 Millisekunden, überwinden. Ein Rezeptor ist ein Molekül, das in der Lage ist, einen spezifischen Neurotransmitter zu empfangen. Man kann sich das vorstellen wie ein dreidimensionales Schlüssel-Schloss-Prinzip. Hat ein Botenstoff nun seine Aufgabe erledigt kann er auf verschiedene Arten entsorgt werden: Entweder er wird durch Enzyme, die im synaptischen Spalt agieren, zersetzt oder er fließt zurück zu der Nervenzelle, die ihn entlassen hat. Schwamm drüber

Schon länger ist bekannt, dass die Glia in der Lage ist Neurotransmitter zu absorbieren. Nur war unklar, weshalb sie das tut.

Ob Kaffee, Medikamente oder Kokain: Psychoaktive Substanzen greifen in das ausbalancierte Neurotransmitter-System ein, die verschiedenen Substanzen auf unterschiedliche Weise. Einige Arzneistoffe unterbinden die Bildung von Neurotransmittern, andere erhöhen deren Produktion, wieder andere unterdrücken die Enzyme, die für den Abbau der Botenstoffe zuständig sind, wieder andere verhindern die Absorbierung durch die Ausgangszelle. Einige Substanzen ersetzen sogar die Neurotransmitter an den Rezeptoren und nehmen deren Stelle ein. Eine weitere Gruppe passt ebenfalls in das Rezeptormolekül, löst aber kein Signal aus, sondern blockiert den Eingang für den eigentlichen Botenstoff.

Komplexes System der Neurotransmitter

Was hier schematisch noch relativ einfach klingt, erweist sich in der neurochemischen Praxis als erheblich komplexer. Es werden immer wieder neue Neurotransmitter entdeckt. Zur Zeit sind es über 20, zählt man die Neuropeptide dazu, sogar über 100. Eine Liste steht in der Wikipedia. Damit wächst auch die Anzahl der nötigen Rezeptoren. Diese wiederum, so weiß man inzwischen, lassen sich in Untereinheiten aufteilen. So existieren alleine für den Botenstoff Serotonin etwa 14 verschiedene Rezeptoren. Fünf für Dopamin, mehr als 10 für Acetylcholin, wahrscheinlich neun für Adrenalin und Noradrenalin, je zwei Rezeptoren für GABA und Angiotensin und wohl vier für Histamin.

Damit aber nicht genug. Zu den klassischen Neurotransmittern gesellen sich sogenannten Neuropeptide. Sie werden ebenfalls in den Neuronen gebildet, erreichen ihre Zielzelle aber oft über die Blutbahn und nehmen damit eine Stellung zwischen den Neurotransmittern und den Hormonen ein, ihre genaue kategorische Einordnung ist oft nicht ganz klar. An die 60 Neuropeptide sind bis heute entdeckt worden, das bekannteste ist sicherlich das körpereigene Opioid „Endorphin“.

Die Komplexität steigt noch weiter, denn neben Neurotransmittern und Neuropeptiden fungieren die Ionenkanäle als Torwächter der Signalübertragung. Bei ihnen zeigt sich eine ähnliche Vielfalt an Typen und Subtypen, auch sie können Wirkorte von Medikamenten sein. Diese Kanäle lassen elektrisch geladene Moleküle passieren oder blockieren sie. So schützen beispielsweise Kaliumkanäle die Hirnneuronen vor Übererregung und wirken auch an der geregelten Freisetzung von Neurotransmittern mit.

Proteine in Bewegung

Noch einmal: Neurotransmitter kommen nicht nur im Gehirn, sondern im gesamten menschlichen Organismus vor. Viele Medikamente, die ihre primäre Wirkung im Gehirn entfalten sollen, haben daher immer auch (Neben-)Wirkungen auf den ganzen Körper.

Der Aufbau der verschiedenen Rezeptoren und ihr Vorkommen in verschiedenen Organen und Geweben werden immer genauer erforscht. Die Hoffnung ist, spezifische Substanzen herzustellen, die entweder Neurotransmitter imitieren oder ersetzen (Agonisten), oder aber die Bindungsstelle am Rezeptor blockieren (Antagonisten).

Ein weitere Methode der Beeinflussung besteht darin, über bestimmte Enzyme die Wirkung der Neurotransmitter zu beeinflussen. Im Körper zersetzen Enzyme die Neurotransmitter, nachdem diese ihren Job an den Rezeptoren erledigt haben und frei im synaptischen Spalt umher fließen. So zersetzt beispielsweise das Enzym Cholinesterase den Botenstoff Acetylcholin, übrig bleibt etwas Essig und Cholin, ein Alkohol.

Noch eine Ebene weiter hinab steigt die Proteinforschung. Enzyme, Ionenkanäle oder Rezeptoren sind Proteine, auch Eiweiße genannt. Diese Makromoleküle sind die molekularen „Maschinen“ des Körpers, ohne sie läuft nichts. Die Proteinforschung bzw. Proteomik hofft nun darauf, den Bauplan der Proteine so zu verändern, dass bestimmte Rezeptoren durch Hemmung ihrer Synthese ausgeschaltet werden. Hier trifft Pharmakologie auf Genmanipulation. Die neuen „Wirkstoffe“ wären dann „nur“ kurze Stücke von synthetischer RNS (Ribonukleinsäure), hergestellt nach dem Vorbild des entsprechenden Teils der natürlichen RNS eines ausgewählten Gens, aber so modifiziert, dass die Proteinsynthese nicht möglich ist. Von hier ist es dann ein (theoretisch) kleiner Schritt zur mythenumwobenen Gentherapie. Denn kennt man den Aufbau eines bestimmten Abschnitts der RNS genau, könnte es möglich sein, den Abschnitt herzustellen, zu inkorporieren und kranke oder fehlende Gene zu ersetzen. Zukunftsmusik.

Beispiel Depression

So schön diese klingt, so schwierig ist die Komposition. Denn oft ist unklar, welche Änderung im Gehirn eine psychische Beeinträchtigung zur Folge hat. Aus den Bleiwüsten der Wissenschaftsmagazine spricht es kompetent, aber beispielsweise existieren über die Ursachen der Depression noch immer viele Hypothesen. Gegenwärtig nimmt man an, dass die dunklen Schatten auf der Seele auf einer Störung des Stoffwechsels der Botenstoffe Noradrenalin und Serotonin beruhen.

Die meisten Anti-Depressiva (Imipramin, Fluoxetin) bewirken keinen erhöhten Ausstoß der Botenstoffe, sondern hemmen deren Wiederaufnahme im Ausstoß-Rezeptor. Daher bleiben diese im synaptischen Spalt erhalten und können verstärkt auf das Zielneuron einwirken. Arzneimittel wie Moclobemid und Tranylcypromin gehen dagegen anders vor. Sie greifen das Enzym Monoaminoxidase (MAO) an, das normalerweise die Botenstoffe zerstört. Der Effekt ist der gleiche: Es steht mehr Transmittersubstanz im synaptischen Spalt zur Verfügung.

Trotz dieser Erkenntnisse bleibt es problematisch eine Depression auf das Wirken oder Fehlen bestimmter Neurotransmitter zu reduzieren. Die Medikamentenwerbung versucht äußerst gezielte Wirkung zu suggerieren, aber Wirkstoffe wie Mirtazapin und andere Psychopharmaka und Anti-Dementiva lösen immer eine ganze Reihe von Prozessen aus. Einige Anti-Depressiva wie Imipramin, Clomipramin und Amittriptylin hemmen nicht nur die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin, sondern ebenfalls die Rezeptoren für andere Transmitter, beispielsweise für Acetylcholin. Beschleunigter Puls, Mundtrockenheit und Verstopfung sind die noch harmlosen Folgen.

Neuronen als Telefone und Gliazellen als Handys

Schon die bis hierher beschriebene Komplexität des Organismus stellt Pharmakologen vor die bekannten Probleme des zielgenauen Eingriffs. Seit kurzer Zeit muss nun das Bild des menschlichen Gehirns nun erweitert werden. Forscher wie die erwähnte Maria Kukley und Jennifer Ziskin von der Johns Hopkins Universität in Maryland, USA, weisen in ihren aktuellen Arbeiten auf die Bedeutung der Gliazellen hin.

Man hatte sich gerade daran gewöhnt, das Denken und Fühlen immer mit neuronalen Aktivitäten einhergeht und den Synapsen und Neurotransmittern die alleinige Verantwortung dafür zugeschrieben. Um die Neuronen herum herrscht allerdings nicht leerer Raum, wie die animierten Bilder von Signalübertragungen manchmal suggerieren. Es drängen sich dort vielmehr verschiedene Arten von Gliazellen.

Die im Gehirn neunmal häufiger vorkommenden Gliazellen (nach dem griechischen glia = Leim, Kitt) sollten nur für die Versorgung der Neuronen zuständig sein, also sich um das richtige Elektrolytmilieu kümmern, Immunschutzfunktionen wahrnehmen und Nährstoffe aus den Blutgefäßen zuführen.

Einen ersten Hinweis, dass dies nur die halbe Wahrheit ist, gab es schon in den 80er Jahren. Die Neuroanatomin Marian C. Daimond von der Universität von Kalifornien in Berkeley hatte den Pathologen Thomas Harvey dazu überredet, ihr einige winzige Abschnitte aus der Stirnregion des Gehirns von Albert Einstein zu überlassen. Harvey hatte weniger Stunden nach dessen Tod im Jahre 1955 das Gehirn des Physikers in zwei Marmeladentöpfen konserviert. Als Daimond nun Teile des Assoziationszentrums des Physikers untersuchte, fand sie darin enorm viele Gliazellen im Verhältnis zu den Nervenzellen.

Erst in den 90er Jahren fanden Wissenschaftler Beweise für die These, dass Glia eine wichtige Rolle bei der Signalweiterleitung spielt. Zunächst zeigten sich auch an der Außenseite der Gliazellen Rezeptoren, so das auch die Glia in der Lage ist, mit Antennenmolekülen Botenstoffe aufzunehmen. Schüttet ein Neuron beispielsweise den Botenstoff Glutamat in den synaptischen Spalt aus, so weiß man heute, empfangen nicht nur die Rezeptoren am gegenüberliegenden Dendrit die Substanz, sondern auch die Gliazellen, die die Synapsen umlagern, die sogenannten Astrozyten. Das aufgenommene Glutamat wird dann mit Hilfe des Enzyms Glutamin-Synthetase über in Glutamin überführt, das wieder an die Neurone zurückgegeben wird („Glutamat-Glutamin-Zyklus“).

Setzt ein Rezeptor setzt neben Glutamat auch noch ATP (Adenosintriphosphat) frei, so sind die Astrozyten in der Lage, auch dieses zu registrieren. Die Folge: Sie schütten nun selber ATP aus, andere Astrozyten bemerken dies und werden ebenfalls aktiv. Und: Die Astrozyten vermögen mittels Singnalsubstanzen sogar auf die Synapse, genauer gesagt: auf das Axonende, so einzuwirken, dass es in Zukunft mehr oder weniger Botenstoffe aussendet. Damit dürften die Gliazellen mitbestimmen, ob und wie sich Erfahrungen im menschlichen Gehirn festsetzen. Die Glia gibt zudem die Befehle zur Bildung neuer Synapsen, in Wechselwirkung mit den Neuronen legt sie die Bahnen fest, auf welchen die Erregungen durchs Gehirn strömen.

R. Douglas Fields, Professor für Neuro- und Kognitionswissenschaften an der Universität Maryland in Baltimore und Leiter des „National Institute of Child Health and Human Development“, vergleicht die Gliazellen mit Handys, die ihre Informationen in den Raum senden, während Neuronen eher Telefonen gleichen würden, da sie über fest Leitungen miteinander kommunizieren.

Wie auch immer man das Zusammenspiel von Neuronen und Gliazellen illustriert, die Pharmakologie ist bisher kaum in der Lage, die neuen Erkenntnisse auf die praktische Wirkstoffforschung anzuwenden. Die Erhöhung oder Hemmung von Transmitterverfügbarkeit ist angesichts der Komplexität der chemischen Vorgänge im Gehirn ein vergleichsweise grobes Verfahren, ein ungeschliffener Eingriff in ein fein justiertes System, dessen Interdependenzen erst ansatzweise erkannt sind. An den Gliazellen wurde in dieser Hinsicht über Jahre hinweg vorbei geforscht.