Irgendwo in den Tiefen des Atlantiks verbirgt sich die Unterwasserstadt Rapture. Einst als Utopie gebaut, um moralischen und religiösen Zwängen des frühen 20. Jahrhunderts zu entkommen, versank die Metropole in einem brutalen Bürgerkrieg.

Bioshock 2 Remastered spielt 1968, acht Jahre nach dem Bürgerkrieg und dem ersten Teil. Die Forscherin Sofia Lamb hat die Kontrolle über das langsam zerfallende Rapture übernommen. Neben einigen wahnsinnigen Einwohnern tummeln sich in der Stadt große, Big Daddy genannte Taucher, die mit Wartungsarbeiten beschäftigt sind und die Little Sisters bewachen: junge Mädchen, die die mysteriöse Substanz Adam sammeln.