Eines Abends dringt ein Soldatentrupp in das Heim von Ethan Winters ein. Die Kämpfer töten Ehefrau Mia und verschleppen Ethan samt Töchterchen Rose. Beim Transport verunglückt ein Wagen des Trosses. Ethan überlebt und schlägt sich durch den verschneiten Wald voll blutiger Spuren zu einem heruntergekommenen Dorf unterhalb eines Schlosses durch. Auf der Suche nach Rose muss sich Ethan nicht nur mit vier mächtigen Grafen herumschlagen, die das Dorf und die nähere Umgebung beherrschen, sondern auch mit Lykanern, Vampiren und allerlei Untoten.

Wie in anderen Resident-Evil-Teilen kann man sich mit Schusswaffen wehren, doch die Munition ist meistens knapp und die Gegner agil. Zwischen teils brutalen Action-Sequenzen gilt es, Schlüssel zu finden, Wege freizuschalten oder das Arsenal beim Händler aufzustocken, während man in der Ego-Perspektive durch die fiktiven, osteuropäisch angehauchten Schauplätze schlägt, die an Szenerien von klassischen Monsterfilmen erinnern.