Zur Nacht überrennen Skelette, Werwölfe und anderes lichtscheues Gesindel die Welt. In der Haut des mit einer Peitsche spärlich bewaffneten Antonio Belpaese muss sich der Spieler bis zum Sonnenaufgang gegen die höllische Übermacht behaupten.

Dieses Geschehen präsentiert Vampire Survivors aus der Vogelperspektive mit winzigen, kaum erkennbaren Pixelfiguren. Von allen Seiten bestürmen die Horden des Bösen den Helden. Der schlägt selbsttätig in seine Blickrichtung, während man ihn mit nur einem Finger geschmeidig durch die endlose Landschaft bugsiert. Das erinnert an den Spielhallen-Klassiker Gauntlet im Castlevania-Kleid. Eine Runde endet entweder nach einer halben Stunde oder mit dem Tod des Helden.