Der wunde Punkt von Krebszellen

Mit Hilfe von Genomanalysen beginnen Mediziner herauszufinden, welche Mutationen für Tumore charakteristisch sind und welche Medikamente deren Wachstum stoppen können.

Vor zwei Jahren veröffentlichten Wissenschaftler erstmals das Genom einer Krebszelle. Es enthielt Mutationen, die mit ziemlicher Wahrscheinlichkeit die Wucherung der Zellen ausgelöst hatten. Auf der Personal Genomes Conference in Cold Spring Harbor, New York, haben Forscher nun Studien vorgestellt, die zeigen, wie aus solchen Krebs-Genomdaten individuell zugeschnittene Krebsbehandlungen abgeleitet werden könnten. „Es ist Zeit, dass wir die Voll-Genom-Sequenzierung als Diagnosewerkzeug einsetzen, um ungewöhnliche Krebserkrankungen zu verstehen“, sagt Richard Wilson, Genetiker an der Washington University School of Medicine, der eine der Studien geleitet hat.

Dass Mutationen gesunde Zellen in Krebszellen verwandeln, ist seit langem bekannt. Je nach der genetischen Veränderung sprechen Tumorzellen aber auch auf verschiedene Medikamente anders an. Dank billiger Sequenzierverfahren kann die Forschung diese Mutationen inzwischen gründlich unter die Lupe nehmen. Innerhalb kurzer Zeit ist es möglich, die drei Milliarden Basenpaare der DNA von gesunden und von Krebszellen zu vergleichen. Im vergangenen Jahr sind Hunderte von Krebs-Genomen erstellt worden.

Forscher des BC Cancer Center in Vancouver haben so eine sehr seltene Krebsart – ein Adenokarzinom der Zunge – analysiert. Sie sequenzierten die Genfolge der Tumorzellen sogar zweimal: zuerst, nachdem der Krebs sich ausgebreitet hatte, und dann, nachdem die Zellen gegen ein Medikament resistent geworden waren.

Aufgrund ihrer Seltenheit hatte es zuvor keine Standardtherapie gegen diese Krebsart gegeben. Steven Jones und seine Kollegen konnten dank der Genomanalysen nun einen Ansatzpunkt für eine Behandlung einkreisen: ein Defekt in einem molekularen Signalweg, der mit dem Wuchern der Zellen in Verbindung gebracht wird. Daraufhin verabreichte der behandelnde Arzt dem Patienten ein Medikament, das diesen Signalweg blockiert. Ergebnis: Der Tumor wuchs nicht mehr weiter. „Zu solchen seltenen Krebsarten finden ja keine klinische Studien statt“, sagt Jones. „Da ist jede zusätzliche Information willkommen.“

Leider wurden die Krebszellen nach acht Monaten resistent gegen das Mittel, so dass der Tumor wieder zu wachsen begann. Mit der erneuten Sequenzierung von dessen Genom fand Jones’ Team dann heraus, dass nicht nur der zuvor blockierte Signalweg wieder aktiv geworden war, sondern auch ein zweiter sich verändert hatte.

Für den Patienten kam dieses Ergebnis tragischerweise zu spät. Jones will diesen Ansatz aber weiterentwickeln. So könnten Krebszellen eines Patienten in eine Maus übertragen werden, um sich zu einem Tumor auszuwachsen. An dem könnten die Forscher dann – basierend auf Hypothesen, die aus den Gendaten abgeleitet sind – neue Medikamente ausprobieren.

In einer zweiten Studie widmete sich Richard Wilson dem Krebszell-Genom einer seltenen Art von Leukämie, AML genannt. Sie entsteht im Knochenmark und breitet sich über Blutstammzellen aus. Wilsons Gruppe hatte zuvor bereits 50 AML-Genome zu Forschungszwecken sequenziert. Nun versuchten die Wissenschaftler, eine Behandlung für eine 39 Jahre alte Patientin zu finden.

Hierfür setzten sie bei einer genetischen Veränderung an, die in manchen AML-Zellen zwei verschiedene Proteine zu einem verschmilzt. Gibt man den Wirkstoff Tretinoin (auch Vitamin-A-Säure oder ATRA genannt) hinzu, ersetzt er eines der beiden Proteine im Zellstoffwechsel. „Für AML-Patienten mit dem Proteindefekt bietet ATRA Heilungschancen“, sagt Elaine Mardis, die an der Studie mitgearbeitet hat.

Dass die Patientin eine zuvor unbekannte Form dieses Defekts hatte, kam überhaupt nur durch die Genomanalyse heraus. Seitdem sie das Mittel bekommt, schrumpft der Tumor. „Ich will die Sache nicht hypen“, gibt sich Wilson vorsichtig, „aber die Behandlung hat der Frau das Leben gerettet.“

Die Forscher wollen nun einen Test entwickeln, um den neuen Proteindefekt auch ohne vollständige Genomsequenzierung festzustellen. „Wenn sie einen Marker entdecken, kann man in der Klinik sofort entsprechende Tests machen“, sagt Jones. „Das ist ein weiteres Beispiel dafür, wie rasant das Gebiet voranschreitet.“

Trotz allem Optimismus sind Voll-Genom-Analysen heute noch selten. Denn dazu müssen Kliniken über die technische Ausrüstung, eine ausreichende Finanzierung sowie ethische Gutachterverfahren zur Bewertung der Ergebnisse verfügen. Zumindest sinken die Sequenzierkosten – 10.000 bis 20.000 Dollar pro Genom – so schnell, dass sie bald nicht mehr das entscheidende Hindernis sein werden. Zum Vergleich: Eine Kernspintomographie kostet um die 6000 Dollar, und ein Scan allein reicht für Krebspatienten meist nicht aus.

Jones and Wilson betonen aber, dass die Interpretation der genetischen Daten noch immer sehr aufwändig ist. Dazu sei ein großes Team nötig, das in Onkologie, Genomik, Medizin und Informationstechnik bewandert sei.

Andere Wissenschaftler halten den Einsatz der Krebsgenom-Sequenzierung gar für verfrüht. Aus Einzelfällen lasse sich noch nicht zweifelsfrei ableiten, ob eine Therapie nur deshalb wirke, weil sie auf eine bestimmte Mutation abziele, warnt David Altshuler, Genetiker am Broad Institute in Cambridge. Man könne andere Gründe derzeit einfach nicht ausschließen. Für die dürften sich viele Patienten aber kaum interessieren, wenn der neue Ansatz ihre letzte Hoffnung ist.

Das Paper der Jones-Gruppe:
Jones, Steven et al., "Evolution of an adenocarcinoma in response to selection by targeted kinase inhibitors", Genome Biology, 9.8.2010 (Abstract) (nbo)