Wem gehört die größte Biotech-Entdeckung des Jahrhunderts?

Mit dem neuen CRISPR-Cas9-Verfahren kann man das Erbgut so gezielt und einfach verändern wie nie zuvor. An der Entwicklung der Durchbruchs-Technologie waren mehrere Forscher beteiligt – einige von ihnen streiten jetzt um die Patente dafür. Es geht um Ruhm, Geld und den nächsten möglichen Nobelpreis.

In schwarzen Abendkleidern erschienen in diesem November die Biologinnen Jennifer Doudna und Emmanuelle Charpentier im Silicon Valley, um den mit drei Millionen Dollar dotierten Breakthrough Prize entgegenzunehmen, einen unter anderem von Internet-Milliardären wie Mark Zuckerberg gestifteten Forschungspreis. Gewonnen hatten sie ihn für die Entwicklung von CRISPR-Cas9, einer „leistungsfähigen und breit einsetzbaren Technologie“ für das Editieren von Genomen, die weithin als Durchbruch in der Biotechnologie gefeiert wird. Nicht wenige munkeln sogar, dass dafür der nächste Nobelpreis anstehen könnte.

Feng Zhang, ein Forscher am Broad Institute von MIT und Harvard University in Cambridge, musste sich an diesem Abend nicht schick machen. Seine Belohnung hatte er schon früher in diesem Jahr bekommen: Im April wurde ihm ein weitreichendes US-Patent für CRISPR-Cas9 erteilt. Es könnte ihm und seinem Institut die Kontrolle über fast jede bedeutende kommerzielle Anwendung der Technologie geben.

„Jeder weiß, dass es miteinander konkurrierende Ansprüche gibt.“

Wie konnten der angesehene Preis und das Patent für CRISPR in unterschiedlichen Händen landen? Diese Frage steht im Zentrum einer heißen Debatte darüber, wer was wann erfunden hat. Daran beteiligt sind drei finanziell gut ausgestattete Start-ups, ein halbes Dutzend Universitäten und Tausende Seiten an rechtlich relevanten Dokumenten.

„Das geistige Eigentum in diesem Bereich ist ziemlich komplex, um es vorsichtig auszudrücken“, sagt Rodger Novak, ein früherer Pharmamanager, der jetzt als CEO von CRISPR Therapeutics in Basel arbeitet, einem unter anderem von Charpentier gegründeten Unternehmen. „Jeder weiß, dass es miteinander konkurrierende Ansprüche gibt.“

Auf dem Spiel stehen nun die Rechte an einer Erfindung, bei der es sich um das bedeutendste neue gentechnische Verfahren seit dem Beginn des Biotechnologie-Zeitalter in den 1970er Jahren handeln könnte. Mit dem CRISPR-System, in Anlehnung an gängige Textverarbeitungs-Befehle auch als „Suchen-und-Ersetzen-Funktion“ für DNA bezeichnet, können Wissenschaftler problemlos einzelne Buchstaben in der DNA austauschen und auf diese Weise Gene deaktivieren, defekte Gene umschreiben oder ihre Funktion verändern. Zwar hatten Forscher bereits Methoden, um gezielt DNA zu ändern und Gene einzuschleusen, aber sie waren entweder ungenau oder sind aufwendig, zeitraubend und teuer. CRISPR-Cas9 ist schnell, billig und zuverlässig – in den vergangenen Monaten haben Forscher mit der neuen Technik bereits gezeigt, dass sie damit Mäuse von Muskelschwund und einer seltenen Leberkrankheit heilen können. Es gelang, menschliche Zellen gegen das HI-Virus immun zu machen. Und sie konnten genetisch veränderte Affen erzeugen.

Nur wenige Wissenschaftler wollen darüber reden

Zu ihnen zählen Editas Medicine und Intellia Therapeutics, beide aus Cambridge im US-Bundesstaat Massachusetts. Schon in drei Jahren wollen einige Unternehmen mit klinischen Studien beginnen.

Zhang ist einer der Gründer von Editas Medicine, das in dieser Woche bekannt gab, sein Patent vom Broad Institute lizenziert zu haben. Damit ist die Sache für Editas aber noch nicht in trockenen Tüchern: Doudna, eine Strukturbiologin von der University of California in Berkeley, gehörte ebenfalls zu den Gründern. Nach der Patenterteilung für Zhang brach sie mit dem Unternehmen; ihr geistiges Eigentum – in Form ihres eigenen Patentantrags – wurde an Intellia lizenziert, ein konkurrierendes Start-up, das erst im vergangenem Monat auf sich aufmerksam machte. Und was die Angelegenheit weiter verkomplizierte: Charpentier hat ihre Rechte am selben Patentantrag an CRISPR Therapeutics verkauft.

Per E-Mail erklärt Doudna, sie habe mit Editas nichts mehr zu tun: „Derzeit gehöre ich nicht zum Team des Unternehmens.“ Weitere Fragen will sie unter Berufung auf die Patentstreitigkeiten nicht beantworten.

Tatsächlich möchten derzeit nur wenige Wissenschaftler darüber reden. Klagen sind so gut wie sicher, und die Experten befürchten, dass alles, was sie sagen, zu ihrem Nachteil ausgelegt werden könnte. „Die Technologie hat für viel Aufregung gesorgt, und es gibt auch viel Druck. Wie werden wir vorgehen. Was für eine Art von Unternehmen wollen wir?“, fragt Charpentier. „Für Außenstehende klingt das alles sehr verwirrend, und für Insider ist es auch nicht viel besser.“

Labore in den Universitäten warten nicht darauf, bis die Patentansprüche geklärt sind. Sie stellen eilends ungewöhnlich große Teams zusammen, um die Technik für das Genom-Editieren zu perfektionieren. George Church zum Beispiel, ein Spezialist für Genomforschung, sagt, in seinem Labor an der Harvard Medical School in Boston arbeiteten bereits 30 Personen daran.

Rasch machten sich Wagniskapitalfirmen daran, die wichtigsten Wissenschaftler an sich zu binden

Wegen all der neuen Forschungsarbeit, sagt Zhang, ist nicht vollkommen klar, welche Bedeutung irgendwelche Patente haben werden – einschließlich seines eigenen. „Es ist ein wichtiges Stück, aber ich interessiere mich nicht sehr für Patente. Die endgültige Form dieser Technologie, die das Leben der Menschen verändert, könnte sehr viel anders aussehen.“

Entdeckt wurde das CRISPR-Cas9-System zum Erbgut-Editieren in Bakterien – es ist für die Einzeller eine Art Immunsystem, das die DNA von eindringenden Viren identifiziert und dann zerlegt. Die Erforschung des Bakterien-Systems zog sich über ein Jahrzehnt lang hin. Im Juni 2012 dann veröffentlichte ein kleines Team unter der Leitung von Doudna und Charpentier ein entscheidendes Paper. Es zeigte, wie sich dieser natürliche Mechanismus in ein „programmierbares“ Werkzeug zum Schneiden jedes beliebigen DNA-Strangs, zumindest im Reagenzglas, verwandeln lässt. Der nächste Schritt war klar: Die Forscher mussten herausfinden, ob die magische Methode auch beim Genom von menschlichen Zellen funktioniert. Im Januar 2013 veröffentlichten die Labore von Church in Harvard und Zhang am Broad Institute als erste Arbeiten, die zeigten, dass die Antwort ja lautete. Doudna publizierte ihre Ergebnisse dazu einige Wochen später.

Bis dahin war jedem klar geworden, dass CRISPR zu einer enorm flexiblen Methode für das Umschreiben von DNA werden konnte. Damit erschienen Therapien für seltene Stoffwechselstörungen und verschiedenste Erbkrankheiten möglich - von Hämophilie bis zu der neurodegenerativen Huntingtonschen Krankheit.

Rasch machten sich Wagniskapitalfirmen daran, die wichtigsten Wissenschafler hinter CRISPR an sich zu binden, Patente zu beantragen und Start-ups zu gründen. Charpentier zog es zu CRISPR Therapeutics in Europa, Doudna hatte schon ein eigenes kleines Unternehmen namens Caribou Biosciences gegründet, schloss sich dann aber zur Gründung von Editas mit Zhang und Church zusammen. Mit 43 Millionen Dollar Finanzierung von bedeutenden Geldgebern wie Third Rock Ventures, Polaris Partners und Flagship Ventures sah Editas wie das Dreamteam unter den Erbgut-Editing-Start-ups aus.

Charpentier: "Unsere Arbeit von 2012 war der Schlüssel zu allem"

Im April dieses Jahres wurde Zhang und dem Broad Institute das erste von mehreren weitreichenden Patenten zur Verwendung von CRISPR in Eukaryoten erteilt, also bei allen Arten, deren Zellen einen Kern enthalten – darunter fallen eigentlich alle Lebewesen außer Bakterien. Damit hatten Zhang und Church Patente für die Arbeit mit CRISPR an Mäusen, Schweinen, Rindern und Menschen.

Für manche war diese Patenterteilung ein Schock. Das Broad Institute hatte dafür bezahlt, damit der Patentantrag besonders schnell geprüft wurde, innerhalb von weniger als sechs Monaten, und nur wenige hatten so früh damit gerechnet. Zusammen mit dem Patent kamen mehr als 1000 Seiten an Dokumenten. Laut Zhang war die Angabe Doudnas in ihrem eigenen früheren Patentantrag, dass ihre Entdeckung auch an Menschen funktionieren würde, „reine Spekulation“. Er selbst habe das als Erster belegt, und zwar mit einem eigenen und „überraschenden“ erfinderischen Akt.

Emmanuelle Charpentier sieht das naturgemäß anders: „Unsere Arbeit von 2012 war die Schlüssel-Publikation, die es Wissenschaftlern ermöglichte, das vereinfachte CRISPR-Cas9-Werkzeug an ihren Zelllinien und zu Forschungs-Organismen anzuwenden", sagte sie Technology Review. "Vor dem Hintergrund der Entschlüsselung wie die einzelnen Komponenten von CRISPR-Cas9 arbeiten, haben wir den natürlichen Mechanismus zu einem einfach zu bedienenden Werkzeug vereinfacht. Wir haben einen Leitfaden verfasst, der zeigt, wie man das Werkzeug nutzt, um Gene in beliebigen Zellen und Organismen gezielt damit zu editieren." Tatsächlich weist die Arbeit von Charpentier und Doudna klar auf das Potenzial von CRISPR-Cas9 als gentechnisches Werkzeug für Genom-Editieren hin: "Wir schlagen eine alternative Methode vor, die auf RNA-programmiertem Cas9 basiert und beträchtliches Potenzial für gezielte Manipulation von Genen und Erbgut-Editier-Anwendungen bietet", lautet der Schlusssatz des Papers.

Zhang will beweisen, dass er der Erste war

Die Patentdokumente lösten zum Teil Fassungslosigkeit aus. Wie die wissenschaftliche Literatur zeigt, ist es bereits mehreren Wissenschaftlern gelungen, CRISPR in menschlichen Zellen zum Funktionieren zu bringen – tatsächlich ist die einfache Reproduzierbarkeit in unterschiedlichen Organismen eines der spannendsten Merkmale der Technologie. Patentrechtlich betrachtet, könnte das bedeuten, dass die Funktionsfähigkeit von CRISPR in menschlichen Zellen „offensichtlich“ war, so dass Zhangs Erfindung kein eigenes Patent verdient hätte.

Darüber hinaus geht es auch um wissenschaftlichen Ruhm. Zhang wollte zeigen, dass er die Verwendung von CRISPR-Cas9 in menschlichen Zellen „als Erster erfunden“ hat. Dazu veröffentlichte er Auszüge aus Labor-Aufzeichnungen, die nach seinen Angaben zeigen, dass er das System dafür bereits Anfang 2012 fertig hatte – noch bevor Doudna und Charpentier ihre Ergebnisse veröffentlichten oder eigene Patente angemeldet hatten. Diese Darstellung würde bedeuten, dass er das Editiersystem CRISP-Cas9 unabhängig von ihnen entdeckt hätte, was er gern bestätigt: Auf die Frage, was er aus dem Paper von Doudna und Charpentier gelernt habe, antwortet er „nicht viel“.

Charpentier: „Hier wird alles ziemlich übertrieben"

Emmanuelle Charpentier, die mittlerweile als Professorin am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig und an der Medizinischen Hochschule Hannover arbeitet, möchte diese Bemerkung angesichts des laufenden Verfahrens nicht kommentieren. Nur soviel sagt sie: "Feng Zhang hat in seiner Arbeit von 2013 unsere zitiert." Sie hält es für höchst wahrscheinlich, dass nur sehr wenige Wissenschaftler das Potenzial von CRISPR-Cas9 als Werkzeug erkannten. „An CRISPR hatten zuvor primär Bakteriologen gearbeitet. Das CRISPR-Cas-System erschien - anders als CRISPR-Cas9 - sehr komplex. Es schien damals schwer vorstellbar, dass man CRISPR-Cas als ein handliches Werkzeug für Erbgut-Manipulationen nutzen könnte. Erst nach unserer Veröffentlichung haben Forschergruppen begonnen, CRISPR-Cas9 an verschiedenen Zellen anzuwenden.“

Der Streit um die Patente ist noch nicht beendet. Das Broad Institute war zwar schnell. Doch Anwälte für Doudna und Charpentier dürften in den USA ein Kollisionsverfahren beantragen – ein juristischer Prozess, bei dem es um alles oder nichts geht, denn der Gewinner kann die Patente des Unterlegenen zugesprochen bekommen. Der Ausgang des Verfahrens hängt davon ab, welcher Wissenschaftler die frühesten Labor-Aufzeichnungen, E-Mails oder anderen Dokumente vorweisen kann.

„Hier wird alles ziemlich übertrieben, weil es um einen der wenigen Fälle geht, bei denen Technologie wirklich leicht eingesetzt werden kann und das Leben der Forscher verändert", sagt Charpentier. "Die Dinge entwickeln sich schnell, vielleicht etwas zu schnell. Ich bin sehr zuversichtlich, dass sich die Lage in Zukunft aufklären wird und ich möchte einfach glauben, dass die Sache ein gutes Ende nimmt.“

Mitarbeit: Jens Lubbadeh (jlu)