Immunzellen könnten endlich gegen schwer zu bekämpfende Krebsarten wirken
Seite 2: Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Toxizität
Die Nutzung des Immunsystems zur Krebsbekämpfung ist ein zweischneidiges Schwert. Die T-Zellen müssen stark genug sein, um bösartige Zellen zu zerstören. Wenn sie jedoch zu stark sind, können sie so viele Entzündungsmoleküle freisetzen, dass sie eine Entzündungsreaktion im ganzen Körper auslösen, die tödlich sein kann. Dieses Problem, das so genannte Zytokin-Freisetzungssyndrom, auch Zytokinsturm genannt, tritt sogar bei zugelassenen CAR-T-Therapien auf. In leichten Fällen fühlt sich das Syndrom wie eine Grippe an, mit Muskel- und Gliederschmerzen sowie Fieber. Doch in schweren Fällen kann diese überschießende Entzündung gefährlich sein.
Das Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Toxizität ist eine ständige Herausforderung für CAR-T-Therapien, und BioNTech muss noch die richtige Mischung finden. Bei mehr als der Hälfte der Teilnehmer an der Studie trat ein Zytokin-Freisetzungssyndrom auf. Die meisten dieser Vorfälle verliefen glimpflich, aber es gab zwei schwerwiegendere Fälle des Syndroms, darunter ein Patient, der unter akuter Atemnot litt und einige Zeit auf der Intensivstation verbringen musste. Aber die hohe Rate dieses Problems ist ironischerweise "eine Art gutes Zeichen", sagt Maus. Es zeigt, dass die Therapie funktioniert.
Wenn man sicherstellt, dass die T-Zellen nur Krebszellen angreifen, werden die CAR-T-Therapien sicherer, aber die Ärzte möchten die T-Zellen auch zügeln können, wenn sie anfangen, Schäden zu verursachen. Young und seine Kollegen des Calibr-Instituts haben daher eine umschaltbare CAR-T-Therapie entwickelt, die einen Antikörper zur Aktivierung der T-Zellen benötigt.
Zunächst verabreichen die Forscher den Antikörper, der sich an die Krebszellen bindet. Anschließend infundieren sie die T-Zellen, die aktiviert werden, wenn sie an den Antikörper binden. "Ohne den Antikörper richten sich die CAR-T-Zellen gegen nichts", sagt Young. Und da der Antikörper nicht länger als ein paar Tage im Körper verbleibt, "haben die CAR-T-Zellen einen natürlichen 'Aus'-Schalter". Das ermöglicht es den Forschern, die Behandlung zurückzunehmen, wenn es zu unerwünschten Wirkungen kommt.
Verbesserte Haltbarkeit für Krebswaffe
Bei BioNTech versuchen die Forscher, ein weiteres chronisches Problem der CAR-T-Therapien zu lösen: die Haltbarkeit. Die gentechnisch veränderten T-Zellen halten nicht immer lange genug an, um den Krebs vollständig aus dem Körper zu entfernen. Durch die Kombination der CAR-T-Zellen mit einem mRNA-Impfstoff hoffen sie, ihre Ausdauer zu verbessern. Der mRNA-Impfstoff von BioNTech liefert Anweisungen für die Herstellung desselben Antigens, gegen das sich die T-Zellen richten: Claudin-6. Je mehr Antigen in der Nähe ist, desto mehr werden die T-Zellen angeregt.
Krebszellen tragen natürlicherweise auch Claudin-6 in sich, aber die Mikroumgebung in Tumoren kann die Aktivität der T-Zellen behindern. "Wenn die CAR-T-Zellen dort eindringen und all diese immunsuppressiven Faktoren auf sie einwirken, können sie sich nicht mehr so gut ausbreiten", sagt Jallouk. Der Impfstoff soll sicherstellen, dass die T-Zellen auf Claudin-6 treffen, aktiviert werden und sich sofort gut vermehren.
Die in Madrid vorgestellten vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass dieser Ansatz funktionieren könnte. In der Kontrollgruppe, die den Impfstoff nicht erhalten hatte, "war am 50. Tag die Mehrzahl der [Car-T-]Zellen nicht mehr zu sehen", sagte John Haanen, ein Krebsforscher des Niederländischen Krebsinstituts, der die Ergebnisse vorstellte. Bei den Patienten, die den Impfstoff erhalten hatten, waren die CAR-T-Zellen dagegen langlebiger. Bei vielen von ihnen waren die CAR-T-Zellen noch 90 Tage später vorhanden. "Ob sich das in einer besseren Wirksamkeit niederschlägt, als wenn man den Impfstoff nicht erhält, können wir erst nach weiteren Daten sagen", sagt Jallouk. "Aber ich denke, es ist ein vernünftiger Ansatz, um die Expansion und Persistenz zu verbessern."
Schließlich plant das Unternehmen, eine Phase-2-Studie zu starten, um die Therapie an mehr Patienten zu testen. "Es gibt viele Unternehmen, die in diesem Bereich tätig sind, und es gibt viele neue Technologien, die ausprobiert werden", fügt Jallouk hinzu. Selbst aus Studien, die "kein voller Erfolg" sind, könne man wertvolle Lehren ziehen: "Ich habe große Hoffnung, dass wir irgendwann eine Formel finden, die bei Tumoren gut funktioniert."
(jle)