Als Gandhi, Barbarossa oder Gilgamesch führt der Spieler sein Volk von der Antike ins Atomzeitalter. Abwechselnd mit den konkurrierenden Nationen gründet er Städte, erforscht neue Technologien und erweitert die Grenzen. Der Sieg kann durch militärische Eroberung, die Gründung einer Weltreligion oder den ersten Platz im Weltraumrennen errungen werden.

Civilization VI ist leichter zugänglich als seine Vorgänger, ohne an Komplexität einzubüßen. So entstehen Straßennetze nun automatisch auf den Routen einer Handelskarawane. Aber auch Veteranen wird Neues geboten. Die größte Veränderung: Städte lassen sich mit ausgelagerten Bezirken besser spezialisieren, beanspruchen dafür aber auch mehr Platz auf der Weltkarte.