Gerade als es Space Marshal Burton auf dem Weg zum Außenposten Lone Doe langweilig wird, rufen ihn intergalaktische Kriminelle auf den Plan. Auf verschiedenen Planeten muss er mit seiner schießwütigen Truppe gute Reflexe und eine durchdachte Taktik an den Tag legen.

Grundsätzlich spielt sich Space Marshals 3 wie seine Vorgänger. Der linke Daumen lotst Burton durch die detailreichen und farbenfrohen isometrischen Kulissen. Mit dem rechten Daumen zieht man seine Waffe und zielt. Neben Kurz- und Langwaffe hat der Pistolero auch Blechdosen und Sprengstoff am Gürtel, um Gegner mit Geschepper auf eine falsche Fährte zu locken oder in die Luft zu jagen.