Einbruch ins Hirn

Unser zentrales Nervensystem ist gut bewacht: Die sogenannte Blut-Hirn-Schranke blockt fast alle Medikamente ab, etwa gegen Alzheimer, Depressionen und Hirntumore. Neue Verfahren sollen die Sicherheitsschleuse endlich öffnen.

Seit über zehn Jahren schon versucht sich Nathan McDannold als Einbrecher. Der Ingenieur am Bostoner Brigham and Women's Hospital will das Fort Knox des Körpers knacken: Die sogenannte Blut-Hirn-Schranke ist eine undurchlässige Zellschicht, die Blutgefäße auskleidet und die empfindlichen Nervenzellen vor im Blut zirkulierenden Viren, Bakterien und sonstigen Schadstoffen abschirmt. Warum sie dann um Himmels willen aufbrechen? Weil die Schranke auch all die neuen Medikamente aussperrt, die gegen bisher schlecht behandelbare Erkrankungen wie Alzheimer, Depressionen und Hirntumore helfen sollen.

98 Prozent der potenziellen Arzneien gegen diese Leiden sind an der Blut-Hirn-Schranke gescheitert, deshalb ziehen sich immer mehr Pharmaunternehmen frustriert aus diesem Bereich zurück. Doch Forscher wie McDannold geben nicht auf und haben raffinierte Einbruchswerkzeuge entwickelt, mit denen die Behandlung von neuronalen Erkrankungen völlig umgekrempelt werden könnte. Wer den Safe knackt, würde viele Dutzend Medikamente auf einen Schlag einsatzfähig machen und Patienten neue Therapien eröffnen. Auch die Beute ist beträchtlich: Er geht um einen Multi-Milliarden-Dollar-Schatz, sobald in klinischen Studien bewiesen wird, dass es einen sicheren und effektiven Weg ins Gehirn gibt.

McDannold sieht sich dabei mit weitem Vorsprung vor seinen Konkurrenten. Bisher verladen die Forscher Medikamente meist auf Fähren oder in Kapseln, um sie an den Grenzposten an der Blut-Hirn-Schranke vorbeizuschmuggeln. Der deutsche Forscher Heiko Manninga etwa hat eine Proteinkapsel entwickelt, deren Oberfläche einen speziellen Virus imitiert. Er befällt vor allem Nervenzellen und hat im Laufe der Evolution eine Art Dietrich entwickelt: Moleküle auf seiner Oberfläche schließen die Blut-Hirn-Schranke auf.

In Experimenten mit Mäusen konnte der Forscher vom Bonner Life Science Inkubator zeigen, dass die ins Blut gespritzten Kapseln später nur im Gehirn, nicht aber in anderen Organen zu finden sind. Das ist extrem wichtig. Denn die wenigen Mittel, die ins Gehirn gelangen, reichern sich oft auch im Rest des Körpers an und lösen unerwünschte Nebenwirkungen aus. In zwei Jahren sollen die ersten Tests an Menschen starten.

Das Team von Andrea Orthmann am Berliner Max-Delbrück-Zentrum wiederum hat bereits das Krebsmittel Mitoxantron ins Gehirn von Mäusen geschmuggelt. Dafür hefteten die Forscher ein Proteinstück namens Angiopep als Passierschein an ihre Kapseln. Die Zellen der Blut-Hirn-Schranke ließen es passieren. "Trojan Horse Liposome" nennen die Forscher deshalb ihre fetthaltigen Schmugglerkapseln. Mit einem ähnlichen Trick schleust die kanadische Firma AngioChem Wirkstoffe ins Hirn. Die Aussicht, auf diese Weise schwere erbliche Enzymmängel, etwa beim Gaucher-Syndrom, besser behandeln zu können, war dem Pharmakonzern GlaxoSmithKline eine 300 Millionen Dollar schwere Kooperation wert. Mit der US-Firma Geron testen die Kanadier zudem ihre Technik bereits in einer fortgeschrittenen Phase-II-Studie an Hirnmetastasen von Brustkrebs- sowie Lungenkrebspatienten.

Der Nachteil all dieser Passierschein- und Verpackungstechniken ist jedoch, dass jede neue Kombination mit Wirkstoffen in aufwendigen Studien neu getestet werden muss. McDannold will deshalb jedem Wirkstoff ohne weitere Eintrittshilfe die Tür öffnen und setzt dabei auf eine Entdeckung aus den sechziger Jahren, die nicht weiterverfolgt wurde: Bei der Ultraschallbehandlung von Versuchstieren war damals ein als Testsubstanz verwendeter blauer Farbstoff durch die Blut-Hirn-Schranke gesickert. Offenbar ließ sich der Gehirn-Safe also mit intensiven Ultraschallimpulsen öffnen.

"Das ließ sich aber nicht gut kontrollieren", sagt McDannold. Oft verursachten die hohen Ultraschallintensitäten bleibende Gewebeschäden. Erst 2000 gelang ihm der Durchbruch mit gasgefüllten Mikrokapseln (Microbubbles). Diese werden bei regulären Ultraschalluntersuchungen als Kontrastverstärker eingesetzt, weil sie – in großer Zahl ins Blut injiziert – die Wellen gut reflektieren. So lassen sich etwa die Herzkammern präzise abbilden. Der große Vorteil der Microbubbles im Fall der Blut-Hirn-Schranke: Es reichen geringe Ultraschallintensitäten, um die Gasbläschen anzuregen und damit den öffnenden Effekt ohne Nebenwirkungen zu erzielen.

Wie das genau geschieht, sei schwer zu sagen. "Erst dachte ich, dass wir Löcher in die Membranen der Blutgefäße reißen", sagt McDannold. Der Blick durchs Elektronenmikroskop zeigte aber, dass die Zellen intakt bleiben. Vermutlich irritiert die Stimulation der vielen Microbubbles die Grenzkontrollen so sehr, dass sie selbst Substanzen ohne Passierschein durchlassen. Die Tür zum Hirn bleibt danach mehrere Stunden offen. Zeit genug also, um die Medikamente hindurchzubringen.

Könnten dann aber nicht auch Bakterien und Viren oder schädliche Stoffe ins Allerheiligste gelangen? "Natürlich haben wir uns das auch gefragt", sagt McDannold. Doch bei ersten Tests an Mäusen und Makaken-Äffchen stellten die Forscher keine Nebenwirkungen fest. Nach den erfolgreichen Tierversuchen sollen mit der US-Medizintechnik-Firma InSightec bereits 2013 die ersten Tests an Patienten mit Hirntumoren beginnen. "Der größte Vorteil unserer Technik ist, dass wir alle Wirkstoffe ins Hirn bringen können. Und zwar nur dorthin, wo der Tumor ist, weil wir den Ultraschall fokussieren können." (bsc)