Der große Traum von der RNAi-Therapie

Lange Jahre sah es so aus, als ob Therapien mit RNA-Molekülen ein uneingelöstes Versprechen bleiben. Doch nun könnte der Durchbruch bevorstehen. Die großen Pharmakonzerne investieren wieder Hunderte Millionen in die RNA-Interferenz.

Die Krankheit beginnt damit, dass der Patient plötzlich unbeholfen ist. Er verschüttet eine Tasse Tee, stolpert über eine Treppenstufe. Kleinigkeiten, die man zunächst übersieht, weil sie auch gesunden Menschen passieren. Dann häufen sie sich. Das Krankheitsbild der Familialen Amyloid-Polyneuropathie (FAP) führt jedoch dazu, dass das Leiden oft jahrelang nicht korrekt diagnostiziert wird. 10 bis 15 Jahre nach Auftreten der ersten Symptome sterben die Betroffenen.

Bislang ist die FAP unheilbar. Ausgelöst wird sie durch deformierte Proteine, die in der Leber entstehen. Die einzige Chance, die Patienten vor dem sicheren Tod zu bewahren, ist eine Lebertransplantation. Doch auch die bringt nur einen Aufschub. Nun könnte ein neuer Ansatz die Rettung bringen: das sogenannte Gene-Silencing - das Stilllegen von Genen.

Es geht auf eine Entdeckung von 1998 zurück. Forscher in den USA fanden damals heraus, wie Zellen ihre Protein-Produktion steuern. Bestimmte RNA-Moleküle – die die genetische Information aus der DNA in die Bildung von Proteinen übersetzen – können Gene auch abschalten. Sie nannten den Vorgang RNA-Interferenz (RNAi). Ihre Hoffnung: Mit der richtigen RNA könnten sich auch Proteine abschalten lassen, die mit bestimmten Krankheiten in Verbindung stehen. Die Entdeckung der RNAi wurde 2006 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet.

2002 begann eine andere Forschergruppe über die neugegründete Firma Alnylam, RNAi zu einer medizinischen Therapie zu entwickeln. Zunächst ohne Erfolg, fast wollten sie den Ansatz fallen lassen. Doch jetzt hat Alnylam ein Präparat fertig, das in klinischen Studien getestet wird. Es kann die Bildung der Proteine, die FAP auslösen, um 80 Prozent senken.

Alnylam hat elf weitere RNAi-Wirkstoffe in der Entwicklung, die gegen Krankheiten wie Hepatitis B oder Hämophilie (Bluterkrankheit) helfen könnten. Der Pharmariese Sanofi hat bereits 700 Milllionen Dollar in Alnylam investiert. Das hat wiederum Konkurrent Roche aufmerksam gemacht, der sich im August mit 450 Millionen Dollar am RNAi-Start-up Santaris beteiligte. Insgesamt befinden sich derzeit 15 RNAi-Medikamente in Tests.

„Zuerst dachten alle, RNAi könnte die Welt verändern, dann dachten alle, es funktioniert nicht, und jetzt denken alle, dass es etwas wird“, fasst MIT-Medizinier und Alnylam-Aufsichtsrat Robert Langer die turbulente Geschichte des Ansatzes zusammen.

Dass Alnylam so weit gekommen ist, liegt auch an Mitgründer und Nobelpreisträger Philip Sharp. Er löste ein Problem, dass die Forscher lange gequält hatte: Das Immunsystem von Säugetieren zeigt heftige Abwehrreaktionen, wenn man doppelsträngige RNA in die Blutbahn bringt – ganz anders als Würmer oder Fruchtfliegen, an denen man dies zuerst ausprobiert hatte. Macht man die RNA-Moleküle jedoch kürzer, werden sie nicht attackiert.

Doch es gab noch ein zweites Problem: Wie bringt man die Zellmembranen dazu, fremde RNA durchzulassen? Was in Petrischalen noch gelang, erwies sich in Versuchstieren als unmöglich. Alnylam versuchte es mit zwei Tricks: Es ummantelte die RNA mit einer Hülle aus Fett-Molekülen, so dass winzige Nanopartikel entstanden, die von den Membranen durchgelassen werden könnten. Und es hängte an die RNA ein Molekül, von dem man wusste, dass Zellen es bereitwillig aufnehmen.

Beide Tricks funktionierten – einigermaßen jedenfalls. Als schwierig erwies sich jedoch, die Gebilde in die Blutbahn zu bekommen, ohne dass sie toxisch wirkten.

Alnylam versuchte deshalb, die RNA direkt ins Zielgewebe zu spritzen, an der Blutbahn vorbei. Das Verfahren schaffte es sogar in klinische Tests, wurde dann aber wieder aufgegeben, weil es schlechter wirkte als neue experimentelle Medikamente der Konkurrenz.

Es ging hin und her. 2010 verlor Novartis, ein langjähriger Partner von Alnylam, die Geduld und stieg aus. Roche ließ RNAi gar ganz fallen. Alnylam musste ein Viertel der Belegschaft entlassen. Mitte 2011 war der Aktienkurs um 80 Prozent unter den zwischenzeitlichen Höchststand gesunken.

Während dieser Durststrecke ging die Forschung jedoch weiter. Dann entdeckten die Wissenschaftler, dass es die Lipide der Nanopartikel-Hülle waren, die das Problem verursachten. Ein Bestandteil der Fettmoleküle verhinderte, dass Zellen sie aufnahmen. „Das war der Heureka-Augenblick“, erinnert sich Rachel Myers, Forschungsleiterin von Alnylam. Die Wissenschaftler entwickelten ein neues Nanopartikel, und schon schnellte die Wirksamkeit um mehr als das Hundertfache hoch. Auch erwies sich die neue Rezeptur für die Partikelhülle als sehr viel sicherer, was den Weg für klinische Versuche frei machte.

Doch Alnylam war noch nicht am Ziel. Das Herstellung der Nanopartikel erwies sich immer noch als zu kostspielig, das Verabreichen als zu aufwendig, weil die Probanden dafür viele Male ins Krankenhaus kommen und stundenlange Injektionen über sich ergehen lassen mussten. Für Todgeweihte war das sicher zu ertragen. Für ein Medikament, das nach demselben Prinzip eine eher harmlose Störung wie einen zu hohen Cholesteringehalt im Blut bekämpfen soll, würde diese Prozedur auf dem Markt keine Akzeptanz finden.

Alnylam versuchte es deshalb mit dem zweiten Trick. Es fand ein Zuckermolekül, das – wenn es mit der RNA verbunden ist – den Weg in die Zellen ebnet. Die Patienten konnten sich das Präparat selbst injizieren. Weiter Vorteil: Der zuckerbasierte RNAi-Wirkstoff ist viel billiger in der Herstellung. „Weil wir diese unglaublichen Fortschritte beim Verabreichen des Mittels gemacht haben, können wir das Verfahren nun auf verbreitete Krankheiten ansetzen und möglicherweise Millionen von Patienten helfen“, freut sich Meyers.

Vor allem in der Krebsbehandlung könnte die RNAi-Therapie wichtig werden. Die herkömmliche Chemotherapie greift auch gesunde Zellen an. RNAi hingegen ermöglicht jene Präzision, von der die Verfechter einer neuen Nanomedizin seit Jahren träumen. Ein Verfahren, das MIT-Forscher James Dahlman entwickelt hat, könnte sogar bis zu zehn Krankheitsproteine gleichzeitig angreifen. So könnte mehr als anderthalb Jahrzehnte nach Entdeckung der RNAi doch noch der Durchbruch gelingen, auf den ihre Entdecker immer gehofft hatten.

(nbo)