Hilfe für chronisch Geplagte

Eine neuartige Gentherapie soll Patienten helfen, die unter chronischen Schmerzen leiden – und zwar ohne die lähmenden Nebenwirkungen, die bei traditionellen Schmerzmitteln auftreten.

Forscher an der Mount Sinai School of Medicine injizierten dazu im Tierversuch Ratten ein Virus, das das Gen für ein endogenes Opioid enthielt, ein vom Körper natürlich produzierter Stoff, der eine ähnliche Wirkung wie Schmerzmittel auf Basis von Opiaten wie Morphin entwickelt. Die Gabe erfolgte direkt in die Rückenmarksflüssigkeit in einem Bereich des Nervensystems, der sich dorsale Wurzelganglien nennt. Dort befindet sich eine Art Schranke, an der die Schmerzsignale vom Körper auf dem Weg zum Gehirn aufgehalten werden können. "Man kann die Schmerzübertragung schon im Rückenmarksbereich stoppen, so dass die Impulse erst gar nicht mehr das Hirn erreichen", erläutert Projektleiter Andreas Beutler, Juniorprofessor für Hämatologie und medizinische Onkologie an der Mount Sinai-Fakultät. Der Eingriff entspricht einer Lumbalpunktion, einer Routineprozedur, die schnell am Krankenbett ohne Vollnarkose vorgenommen werden könnte.

Weil das Rückenmark dabei direkt betroffen ist, werden auch die Wirkung der Opiat-artigen Substanz und eventuelle Nebenwirkungen auf einen bestimmten Bereich beschränkt. Gibt man diese Stoffe nur oral oder in Form einer Standardinjektion, dehnt sich ihr Effekt auf den ganzen Körper und das Gehirn aus. Es kommt zu Problemen wie Darmträgheit, Unwohlsein, Schwächegefühl und manchmal auch geistigen Einschränkungen.

Bei chronischen Schmerzen sind diese Nebenwirkungen ein ernstes Problem – in einem Bereich, den das Gesundheits- und Wirtschaftssystem allein in den USA Jahr für Jahr 100 Milliarden Dollar kostet (durch Arbeitsausfälle und teure Behandlungen). So wirksam Opiat-Wirkstoffe auch sein können – die notwendige Dosis ist für viele Patienten eigentlich nicht zu tolerieren.

"Die Nebenwirkungen können so schlimm sein wie die Schmerzen selbst", meint Doris Cope, Direktorin des Schmerzmedikationsprogrammes am Krankenhaus der University of Pittsburgh. Dementsprechend wäre eine gute Schmerzbehandlung ohne Nebenwirkungen "ein riesiger Schritt vorwärts", meint sie.

Beutler hofft, genau dies zu erreichen. "Unsere Strategie dabei war, die Stärke der Opioide zu nutzen, aber die Schmerzschranke direkt anzugehen. So verschwindet der Schmerz ohne Nebenwirkungen, die immer dann auftreten, wenn das Schmerzmittel durch den gesamten Körper verteilt wird."

Verschiedene Forschergruppen versuchten bereits vor Beutler, eine Schmerz-Gentherapie durch eine Rückenmarksinjektion zu erreichen. Doch das gelang bisher weder bei der notwendigen Stärke noch in der Langzeitwirkung. Beutlers Methode ergab jedoch Resultate, die bis zu drei Monate bei einer Einzelinjektion vorhielten. Noch nicht veröffentlichte Folgestudien sehen den WirkeEffekt gar bei einem Jahr oder länger.

Beutler begründet seinen Erfolg damit, dass es ihm und seinem Team gelungen sei, ein deutlich verbessertes Virus für die Anlieferung des Gens zu schaffen. Dabei handelt es sich um ein angepasstes AAV (Adeno-Associated Virus) – es ist sehr klein und besitzt ein Genom aus einem unpaarigen DNA-Strang. Alle Viren-Gene werden zuvor entfernt und dann das menschliche endogene Opioid-Gen eingeführt. Experimentiert wurde auch mit Komponenten aus verschiedenen, natürlich vorkommenden AAV-Varianten, deren Genom dann in eine doppelstrangige Form gebracht wurde. Diese Anpassungen erlauben es dem Virus vermutlich, Nervenzellen einfacher zu infizieren und länger vor Ort zu wirken.

Sobald das Virus in der Rückenmarksflüssigkeit ist, macht es sich auf den Weg zu den Nervenzellen in der Schmerzschranke. Dort verwendet es die Zellmaschinerie des Wirtes, um das gewünschte Opioid-Protein zu erzeugen, das dann die Schmerzsignale auf dem Weg zum Gehirn blockiert. Normalerweise wird dieses Gen nur selten aktiviert. Doch die für die Therapie entwickelte Version besitzt solche Einschränkungen nicht – es wurde so verändert, dass die Opioid-Chemikalie ständig produziert wird.

Expertin Cope glaubt, dass die Nutzung endogener Opioide der Injektion synthetischer Opiate direkt in die Rückenmarksflüssigkeit überlegen ist. Dazu muss erst eine Pumpe installiert werden, die das Medikament über einen längeren Zeitraum in den Körper leitet. "Das, worum es hier geht, ist fast schon ein heiliger Gral. Wenn das körpereigene Schmerzkontrollsystem durch genetische Expression aktiviert werden könnte, wäre das jeder künstlichen Medikation überlegen."

Bei der Beutler-Studie wurden Ratten chirurgisch so verändert, dass sie eine stärkere Schmerzreaktion erlebten, wenn Druck auf ihre Pfoten ausgeübt wurde – ein Effekt, der dem so genannten neurogenen Schmerz entspricht. Die Gentherapie sorgte dafür, dass die Schmerzempfindlichkeit dann wieder auf ein Normalmaß zurückging. Getestet wurde auch ein anderes Gen, das die schmerzstillende Wirkung ohne Opioid erreichen sollte. Doch während die Opioid-Methode auch beim Menschen funktioniert, scheint die zweite Methode rattenspezifisch zu sein.

Diamyd Medical, ein Unternehmen aus Stockholm, hat eine andere Form der Gentherapie für chronische Schmerzen entwickelt – sie umgeht ebenfalls die üblichen Nebenwirkungen. Hier wird eine deaktivierte Version des Herpes-Simplex-Virus verwendet, das direkt durch die Haut gehen kann. Es infiziert von sich aus bereits periphere Nerven und wandert auch zum Rückenmark. Diamyd-Mitarbeitet Darren Wolfe sagt, dass die Methode einer Injektion überlegen sei, weil sie sicherer und einfacher anzuwenden ist – und auch mehrfach nutzbar.

Auf bestimmte Bereiche des Körpers beschränkte Schmerzen ließen sich so wohl gut behandeln. Erfassen chronische Schmerzen mehrere Bereiche, etwa bei Patienten mit Krebsmetastasen, ist die Schmerzschranke der bessere Ansatzpunkt.

Noch wurden beide Methoden nur am Tiermodell getestet, Versuche am Menschen fehlen. Diamyd hat immerhin bereits einen Antrag auf klinische Phase I-Studien bei der US-Gesundheitsaufsicht gestellt. Beutler wiederum glaubt, dass seine Technik in den nächsten drei Jahren zum Zug kommen könnte. (bsc)