Aus alt mach nano
Ein Verfahren aus der Nanomedizin könnte Medikamenten, die wegen toxischer Nebenwirkungen nie auf den Markt kamen, doch noch zum Durchbruch verhelfen.
- Katherine Bourzac
Die Entwicklung neuer Medikamente wird seit jeher von einem Problem geplagt: Ein Wirkstoff, der im Labor beeindruckende Ergebnisse zeigt, scheitert in klinischen Versuchen an toxischen Nebenwirkungen. Ein Beispiel ist das Präparat TNP-470. Als es in den neunziger Jahren getestet wurde, verlängerte es bei einigen Patienten die Lebenserwartung drastisch, bei anderen führte es sogar zu einer vollständigen Rückbildung von Krebs. Doch dann entdeckte man, dass es mitunter auch neurotoxisch wirken kann – woraufhin die klinischen Versuche abgebrochen wurden.
Dank nanomedizinischer Verfahren könnten solche Medikamente eine zweite Chance bekommen. Forscher an der Kinderklinik Boston haben jetzt eine sicherere Version von TNP-470 hergestellt und bereits an Mäusen getestet. „Das ist eins der ersten Beispiele, wie Nanotechnik ältere Präparate wieder aufleben lassen kann“, sagt Piotr Grodzinski, Leiter des Nanotech-Programms am Nationalen Krebs-Institut der USA.
TNP-470 ist bekannt dafür, die Ausbreitung von Krebs im Körper wirkungsvoll zu behindern. Solche Metastasen führen häufiger zum Tod des Patienten als der ursprüngliche Tumor selbst. Sie beginnen zunächst als einzelne Krebszellen, die sich in gesundem Gewebe einnisten und teilen. Um zu einem neuen, tödlichen Tumor anzuwachsen, müssen die Krebzellen ein Netz aus sie versorgenden Blutgefäßen um sich herum aufbauen – ein Prozess, der Angiogenese genannt wird. Wird die gestopt, besteht eine Chance, den Krebs an der weiteren Ausbreitung zu hindern. Im Unterschied zu Chemo- oder Strahlentherapie haben Angiogenese-Inhibitoren wie TNP-470 geringere Nebenwirkungen.
Seine Wirkung wurde 1985 zufällig von dem Biomediziner Don Ingber, der heute an der Harvard Medical School forscht, entdeckt. Ingber war damals Postdoc im Labor von Judah Folkman an der Kinderklinik Boston. Als er in einer Kultur gezüchtete Blutgefäß-Zellen versehentlich mit einem Pilz verunreinigte, verlangsamte sich deren Wachstum deutlich. Die Takeda Pharmaceutical Company synthetisierte dann einen dem Pilz ähnlichen Stoff, TNP-470, der in umfangreichen Tierversuchen getestet wurde. Die deuteten daraufhin, dass mit dem Mittel die Angiogenese zahlreicher Tumoren verhindert werden könnte.
Die klinischen Versuche begannen viel versprechend: Bei Lungenkrebspatienten habe sich die Lebenserwartung um 50 Prozent gesteigert, erinnert sich Ingber. Einige Patienten klagten jedoch über Schwindel, Verwirrung und – in einigen Fällen – noch problematischere Nebenwirkungen. Kurz bevor TNP-470 in die letzte klinische Versuchsreihe gehen sollte, beendete eine Klage die weitere Entwicklung.
Stattdessen wurde ein anderes Anti-Angiogenese-Mittel, Avastin, zum Blockbuster. Allerdings stoppt es nur einen der Auslöser zur Bildung von Tumor-Blutgefäßen. TNP-470 hingegen scheint gleich mehrere Komponenten in der Angiogenese anzugreifen – in Tierversuchen sogar bei verschiedenen Krebsarten. Der genaue Mechanismus ist allerdings unbekannt.
Im Labor von Judah Folkman hatte man TNP-470 nicht vergessen. Vor einigen Jahren nahm man dort die Forschung an dem Mittel wieder auf. Um die neurotoxische Wirkung zu unterbinden, versahen Mitarbeiter den Wirkstoff mit einem großen Polymer-Molekül. Auf diese Weise konnte der nicht mehr die Blut-Hirn-Schranke passieren. Der Haken dabei: Die neue Formulierung ließ sich nur intravenös verabreichen. Patienten hätten also für eine Therapie mit dem modifizierten TNP-470 immer wieder in die Klinik kommen müssen.
Judah Folkman (der im Januar 2008 verstarb) ermutigte daraufhin seine Mitarbeiterin Ofra Benny, eine neue Formulierung zu suchen, die oral eingenommen, also geschluckt werden kann. Benny kapselte das Medikament in eine so genannte Mizelle ein. Das ist eine Hohlkugel aus Polymer-Molekülen, die an eine winzige Pusteblume erinnert. Die nur 10 Nanometer großen Mizellen bestehen aus zwei Polymeren, die bereits von der US-amerikanischen Lebens- und Arzneimittel-Behörde FDA zugelassen sind.
Diese neue, Lodamin getaufte Variante testete Benny dann an Mausmodellen von Haut- und Lungenkrebs. Die Ergebnisse, die sie inzwischen in Nature Biotechnology veröffentlicht hat, zeigen: Lodamin wirkt genauso gut wie TNP-470 – aber ohne die toxische Wirkung. Der Grund: In der Nanokugel verborgen, kann der Wirkstoff aus dem Darm in die Blutbahn gelangen. Zuerst erreicht er die Leber, wo sich häufig die ersten Metastasen bilden. Von da aus sammelt er sich in anderen Tumoren an und behindert deren Wachstum.
Krebsforscher Piotr Grodzinski hält das Potenzial von Lodamin als orales Medikament für immens. „Wenn die Tests erfolgreich sind, wird die Behandlung ganz einfach – Sie müssen dazu nicht mehr in ein Krankenhaus gehen.“ Die Verwendung solcher Mizellen sei neu, sagt Don Ingber, und könnte auf weitere Wirkstoffe, die aus kleinen Molekülen bestehen, angewendet werden. In solchen Medikamenten liege „die Zukunft der Angiogenese-Inhibitoren“. Damit könnten Krebstherapien dann wieder mit dem Fortschritt in der Krebsdiagnostik mithalten. „Die Diagnoseverfahren werden immer besser, aber danach können wir den Patienten nicht viel anbieten.“
Die Gruppe an der Kinderklinik Boston arbeitet nun an Lodamin-Varianten, die auf andere Blutgefäß-Krankheiten zugeschnitten sind. Dazu gehören solche, die zur Erblindung führen, oder Formen von Arthritis, die durch das Eindringen von feinen Adern – so genannten Kapillargefäßen – in Knorpel hervorgerufen werden. Die Biotech-Firma SynDevRx will demnächst klinische Versuche mit Lodamin starten. Das Mittel sei der „wirkungsvollste Angiogenese-Inhibitor, den ich je gesehen habe“, sagt Don Ingber. (nbo)
