Personalisierte Chemotherapie

Ein neuer Ansatz in der personalisierten Medizin untersucht die Aktivitäten einer ganzen Gruppe von Genen, um vorherzusagen, wie hoch die Empfindlichkeit des Körpers eines Patienten auf bestimmte Medikamente ist. Die Ergebnisse der Studie, die am MIT entstand, könnten dabei helfen, beispielsweise Krebserkrankungen mit auf den Betroffenen zugeschnittenen Chemotherapie-Wirkstoffen zu bekämpfen und gleichzeitig geringere Nebenwirkungen auf gesunde Zellen zu riskieren.

Zwei Hauptansätze werden derzeit verwendet, um festzustellen, wie der Tumor eines Patienten auf eine Chemotherapie reagiert: Labortests an den Krebszellen, um in der Petrischale zu testen, ob ein Medikament wirkt, sowie die Untersuchung von Erbgut-Mutationen und Aktivitätsniveaus bestimmter Gene, von denen bekannt ist, dass sie die Wirkstoffempfindlichkeit mitbestimmen.

Leona Samson, Direktorin am Zentrum für Umweltgesundheitswissenschaften des MIT und leitende Autorin der Studie, glaubt jedoch, dass ihr neuer Ansatz schnellere und genauere Ergebnisse liefern kann.

"Wenn man direkt auf die biologische Antwort der Zellen auf einen Wirkstoff schaut, kostet das viel Zeit. Es ist ein sehr sensibler Prozess." Auch die Untersuchung von Veränderungen in bestimmten Genen funktioniere nur bei manchen Krebsarten wie der Hirntumorart Glioblastom gut; zudem sei hier derzeit die Genauigkeit auf rund 60 Prozent beschränkt, weil auch andere Gene die Tumorempfindlichkeit beeinflussten.

Bei einem Glioblastom existieren spezifische Marker, die die Expression von MGMT darstellen, einem DNA-Reparaturenzym, das Tumore gegen den DNA-schädigenden Krebswirkstoff MNNG resistent macht. MNNG kann gesunde Zellen schädigen und mutieren lassen, in dem Fehler in ihre DNA eingeführt werden. Solche Wirkstoffe werden dennoch in der Chemotherapie verwendet, weil sie für Krebszellen besonders giftig sind, die häufig nur über reduzierte DNA-Reparaturfähigkeiten verfügen. Der Stoff und einige seiner engsten Verwandten finden sich aber auch in Zigarettenrauch, Abgasen und einigen Nahrungsmitteln.

Um das Genauigkeitsproblem anzugehen, setzten Samson und ihre Kollegen eine Microarray-Analye ein, um zu ermitteln, ob die gleichzeitige Durchsicht vieler Gene die Vorhersageleistung verbessern könnte. Sie nahmen 24 aus dem Blut gewonnene Zelllinien von gesunden und nicht miteinander verwandten Menschen mit unterschiedlichen genetischen Hintergründen und testeten dann, wie gut sie wuchsen, wenn man sie MNNG aussetzte.

Dabei analysierten die Forscher die Aktivitäten von 20.000 Genen in jeder dieser Zelllinien, in dem sie die Anzahl der Gen-Transkriptionen auf den DNA-Microarray-Chips maßen. Als letztes wurden dann die vier empfindlichsten und die vier unempfindlichsten Zelllinien genommen und dazu verwendet, einen Computeralgorithmus zu trainieren, der schließlich ermittelte, welche der 20.000 Gene am relevantesten für die Wirkstoffempfindlichkeit waren. Die Gene zeigten unterschiedliche Expressionsniveaus, wenn man die empfindlichen gegenüber den resistenten Zelllinien miteinander verglich. Ihre Aktivität nahm entweder schrittweise zu oder ab – ganz nach Empfindlichkeit.

Diese Übung ergab eine Sammlung aus 48 Genen, deren Aktivitäten sich unter MNNG-Einfluss sichtbar verändern. Als Samsons Team diese Gengruppe nutzte, um die Empfindlichkeit der verbliebenen 16 Zelllinien zu ermitteln, sagte der Algorithmus mit einer Genauigkeit von 94 Prozent voraus, welche von dem Wirkstoff im Wachstum behindert würden und welche nicht.

"Das ist für die klinische Anwendung enorm viel versprechend", meint Samson, die hofft, dass ihr Ansatz schnell um Daten zu den Beziehungen zwischen Genaktivitäten und Empfindlichkeiten gegenüber anderen Medikamenten ergänzt werden kann.

Joanna Peak von Cancer Research UK sagt, dass die Studie zeige, dass die Krebstherapie nicht länger einem "one size fits all"-Ansatz folgen dürfe. "Die Genauigkeit von 48 Genen ist beeindruckend gut, aber ich würde das gerne noch anhand eines Panels mit Hunderten von Patienten getestet sehen."

Die Ergebnisse für MNNG haben verschiedene Vorteile, erklärt Samson. Die Vorhersagekraft der 48 Gene, kombiniert mit der relativen Einfachheit und Geschwindigkeit, mit der die Transkriptionsprofile von einzelnen Patienten zusammengetragen werden konnte, ergibt ein sehr schnelles und verlässliches diagnostisches Werkzeug. Doch die 48 Gene bieten auch neue Einblicke in die Mechanismen von Krebs an sich, die eines Tages zu besseren Behandlungsmethoden führen könnten. Beispielsweise ergab sich bei der Analyse der molekularen Signalwege, an denen die Gene teilhaben, dass die meisten davon zu einem Netzwerk gehören, von dem bereits bekannt war, dass es Krebs beeinflusst. Einige der Gene könnten zu direkten therapeutischen Zielen werden, wenn man ihre Aktivität reduziert oder erhöht, um die Empfindlichkeit für Medikamente zu verbessern.

William Phelps von der American Cancer Society meint, dass ein Grundprofil gesunder Zellen, wie die Studie es derzeit aufstellt, besonders hilfreich sein dürfte, das Ansprechverhalten eines Patienten vorherzusagen, bevor die Behandlung beginnt.

Samson hofft, dass ihr Ansatz bald in klinischen Studien untersucht werden kann und die Nutzung mehr einschließt als nur die Ermittlung der Empfindlichkeit von Krebszellen. "Ich würde das gerne auch für normales Gewebe verwenden, nicht nur für Tumore." Die Methode könnte beispielsweise helfen, Patienten besser vor Nebenwirkungen anderer Medikamente zu schützen und bessere Empfehlungen für Einzelpersonen auszusprechen, die bestimmten Giftstoffen ausgesetzt sind – Rauchern beispielsweise. (bsc)