DNA-Analyse zum Schnäppchenpreis

Im nächsten Frühjahr ist es soweit: Dann bietet die kalifornische Neugründung Complete Genomics die komplette Sequenzierung von menschlichen Genomen für lediglich 5000 Dollar an. Der enorme Preissturz – aktuell verlangen konkurrierende Anbieter rund das Zwanzigfache – könnte die Humangenetik völlig verändern und ganz neue Möglichkeiten in der so genannten personalisierten Medizin eröffnen.

Bislang war nur wenig zu hören von der Firma, die einige Beobachter als Gentechnik-Wunder-Start-up bezeichnen. Complete Genomics sammelte zunächst 46 Millionen Dollar an Risikokapital ein und blieb damit vorerst unter dem Radar. Der Start des Sequenzierungsdienstes im Frühjahr soll nun zum "Big Bang" für die Firma werden. Die Gesamtkapazität soll noch 2009 bei 1000 Sequenzierungen im Jahr liegen, 2010 könnten es bereits 20.000 sein. Das wäre ein gigantischer Sprung, den der Sektor da mitgemacht hätte: Bei Preisen zwischen 100.000 und einer Million Dollar wurden in den vergangenen Jahren gerade einmal eine Handvoll kompletter menschlicher Genome sequenziert.

"Plötzlich sprechen diese Leute davon, Hunderttausende in den nächsten paar Jahren zu sequenzieren", sagt Chad Nusbaum, Co-Direktor des Genom-Sequenzierungs- und Analyseprogramms am Broad Institute im amerikanischen Cambridge. "Das eröffnet enorme Möglichkeiten für eine Forschung, wie wir sie schon lange durchführen wollten. Mit Hunderten vollständiger Sequenzen kann man endlich damit beginnen, die wirklich schwierigen Fragen in der Humangenetik zu beantworten."

Complete Genomics hat laut eigenen Angaben bereits ein menschliches Genom komplett sequenziert, es allerdings noch nicht zu einer unabhängigen Analyse freigegeben. "Wenn der Firma dieser Preis wirklich in nächster Zeit gelingen sollte, ist "erstaunlich" ein zu schwaches Wort, um die Leistung zu beschreiben", meint Jeffrey Schloss, Programmdirektor für Technologieentwicklung am US-Nationalinstitut für die Erforschung des menschlichen Genoms. Er räumt allerdings ein, selbst noch keine Daten von Complete Genomics gesehen zu haben und kennt auch keinen Kollegen, bei dem das anders wäre. "Das ist natürlich der kritische Punkt."

Der bekannte Genetiker J. Craig Venter, Gründer des Venter-Instituts im amerikanischen Rockville, arbeitet nun mit Complete Genomics zusammen, um die Technik zu verifizieren. Er nimmt dabei einen Vergleich mit der Referenzsequenz seines eigenen Genoms vor, dessen Veröffentlichung 2007 weltweit für Schlagzeilen sorgte.

Den Grund für den Preissturz bei der Komplett-Sequenzierung gibt Complete Genomics mit zwei Innovationen an. Die erste ist eine Methode, die DNA vor der Analyse besonders dicht zu packen – sie wurde vom Forschungschef der Firma, Rade Drmanac, entwickelt. Fortschritt Nummer zwei basiert auf einer Sequenzierungstechnologie des Harvard-Forschers George Church, mit der DNA-Buchstaben in zufälliger Reihenfolge gelesen werden können.

Zu Anfang des Complete-Genomics-Prozesses wird ein DNA-Stück mit 80 Basenpaaren in ein rundes Stück synthetischer DNA eingesetzt, um dann mit speziellen Enzymen 1000 Mal repliziert zu werden. Die sich daraus ergebende, große DNA-Ansammlung komprimiert sich spontan zu einem dicht gepackten Ball – Grund dafür sind chemische Eigenschaften, die die künstliche DNA besitzt. Diese DNA-"Nanobälle" werden dann in Spezial-Biochips gesteckt – und zwar mit bislang nie erreichter Dichte. Rund eine Milliarde dieser Bälle passen in einen Chip von der Größe eines Mikroskop-Objektträgers. Diese hohe Dichte erlaubt es, große DNA-Mengen herausragend schnell zu sequenzieren – und zwar nur mit wenigen Reagenzien, die bei anderen Verfahren für hohe Kosten sorgen.

Als nächster Schritt wird dann die Sequenz der Ziel-DNA bestimmt, in dem eine Reihe fluoreszierend markierter DNA-Stränge verwendet werden, die jeweils an eine bestimmte Base binden – eine Technik, die bestehenden Verfahren entspricht. Doch während konkurrierende Verfahren wie die von Illumina, Applied Biosystems oder 454 die Sequenz Buchstabe für Buchstabe lesen müssen, können die Marker von Complete Genomics sich zufällig an die DNA binden. Sowohl die Marker als auch der DNA-Kreis sind so gestaltet, dass die Wissenschaftler die Position jeder hervorgehobenen Base ableiten können. Aus diesen Informationen ist es dann möglich, die Sequenz im Computer abzuleiten. Die kurzen Stränge werden dabei wieder zusammengesetzt, um die Gesamtsequenz zu bilden. Weil die Identifizierung jeder Base in der Sequenz nicht von der korrekten Identifizierung der vorhergehenden abhängt, haben vereinzelte Fehler einen eher geringen Einfluss auf das Endresultat. Die Sequenz soll so genauer sein und weniger Wiederholungen enthalten.

Forscher sind an dem Verfahren höchst interessiert. Ein 5000 Dollar-Genom dürfte neue Wege bei der Untersuchung häufig vorkommender Krankheiten eröffnen. Die meisten Studien analysieren derzeit nur ausgewählte Bereich des Genoms einer Person und verbinden häufig vorkommende Variationen dann mit dem Krankheitsrisiko, Beispiele sind Diabetes oder Herzerkrankungen. Doch selbst Untersuchungen an Tausenden Patienten haben lediglich genetische Variationen entdeckt, die nur für einen geringen Prozentsatz des Risikos verantwortlich sind. Vollständige Sequenzen von zahlreichen Patienten würden es erlauben, besonders seltene Varianten zu ermitteln, die vermutlich jenes genetische Restrisiko ausmachen, dass den Forschern immer wieder zu entgleiten scheint. "Ich würde diese Technik enorm gerne in meinem Labor haben und dann darüber nachdenken, wie ich mit ihr ganz neue Probleme lösen kann", meint Phil Sharp, Institutsprofessor am MIT und Nobelpreisträger des Jahres 1993. Die Entzifferung des vollständigen Genoms hilft aber nicht nur der Wissenschaft, sondern kann auch zur Erkennung von mehr Krankheiten führen, als es mit der Analyse von Punktmutationen möglich wäre, wie sie heute durchgeführt wird.

Neben seiner Technologie hat Complete Genomics noch eine andere Neuerung zu bieten: Ein ungewöhnliches Geschäftsmodell. Statt Instrumente zu verkaufen, wie es die meisten Sequenzierungsfirmen tun, will die Firma ihre Dienste im Rahmen eines kommerziellen Analysezentrums anbieten. Unternehmenschef Cliff Reid hofft, dass dieses Dienstleistungsmodell und der damit verbundene Preis auch diejenigen anspricht, die derzeit keine eigenen Sequenzierungen vornehmen wollen oder können – etwa Pharmafirmen. "Dort hat man wenig Lust, teure Instrumente zu kaufen, wenn es nur um die Daten geht", sagt Reid. Auch im Bereich der so genannten Pharmakogenomik, also dem Forschungssegment, in dem versucht wird, anhand der genetischen Ausstattung des Patienten passende Medikamente zu finden, könnte die Technik in klinischen Studien sehr hilfreich sein.

Complete Genomics baut derzeit ein großes Rechenzentrum auf, um die gigantischen Datenmengen, die im Geschäftsbetrieb generiert werden sollen, überhaupt verarbeiten zu können. Bis 2010 wird ein Computer-Cluster mit 60.000 Prozessoren bereit stehen. "Niemand hat für die Sequenzierung jemals eine solche Infrastruktur geschaffen, weil niemand jemals so viele Sequenzierungen vorgenommen hat", sagt Reid. Die Firma will sich vollständig auf das menschliche Genom konzentrieren, andere Versuchsfelder, wie das Konkurrenten tun, will man nicht beackern. Ein weiterer Unterschied: Im Gegensatz zu Knome, einem "Personal Genomics"-Start-up, das neben der vollständigen Sequenz auch noch eine personalisierte Analyse liefert (und dafür 350.000 Dollar verlangt), wird man ganz allein auf die Komplett-Sequenzierung setzen.

Auch im Zusammenhang mit Knome zeigt sich die rasante Preisentwicklung. Der sechsstellige Tarif des Unternehmens, das die Sequenzierung als Luxusgut vermarkten will, galt bei seiner Ankündigung vor etwas mehr als einem Monat vergleichsweise als Schnäppchen. Knome wollte zusammen mit einem Laborpartner in Peking nicht mehr als 20 Sequenzierungen in diesem Jahr vornehmen und diese bei Einverständnis des Kunden der wissenschaftlichen Öffentlichkeit zur Verfügung stellen, was die bestehende Datenbasis bereits verbreitert hätte. Complete Genomics beschleunigt dies nun deutlich.

Seinen ersten großen Vertrag hat das Unternehmen bereits abgeschlossen. 2009 sollen 100 Genome und 2010 dann 2000 für Leroy Hood am Institute for Systems Biology in Seattle sequenziert werden. Hood baute in den Achtzigerjahren die erste automatisierte Sequenzierungsmaschine und sitzt selbst im Beirat des Start-ups. Er wird rund zehn Prozent der Kapazität der Firma in den ersten zwei Jahren in Anspruch nehmen.

Sollte Complete Genomics' Ansatz wirklich so gut funktionieren, wie versprochen, ist er allerdings nicht frei von Konkurrenz, wie J. Craig Venter meint. Applied Biosystems, ein Veteran der Sequenzierungsbranche, kündigte vor kurzem seine Technologie der nächsten Generation an. Sie soll eine vollständige Sequenzierung für 10.000 Dollar ermöglichen. (bsc)