Signalstau bei Übergewicht

Das Fetthormon Leptin galt einst als mögliches Wundermittel gegen Übergewicht: Der Stoff wird als Signal von Fettzellen abgegeben, die dem Gehirn mitteilen wollen, dass der Körper mit der Nahrungsaufnahme nun besser aufhören sollte. Bei Mäusen ergaben sich über diesen Signalweg erste Erfolge gegen Fettleibigkeit. Inzwischen fanden Forscher allerdings heraus, dass bei Menschen mit Übergewicht tatsächlich bereits auch schon standardmäßig hohe Leptin-Werte vorhanden sind. Das Problem scheint daher ein anderes zu sein: Ihr Gehirn schaltet sich gegenüber dem Signalhormon taub.

Forscher haben einen Namen für dieses Phänomen: Die Leptin-Resistenz. Ihre Bekämpfung erwies sich bislang als schwierig, weil der Vorgang noch nicht genau verstanden war. Eine neue Studie von Forschern der Harvard Medical School, die im Fachblatt "Cell Metabolism" erschienen ist, stellt nun eine mögliche Erklärung dar: Die Wissenschaftler vermuten, dass es sich um einen Signalstau im Protein produzierenden Teil von Gehirnzellen handelt. Diese Struktur namens endoplasmatisches Reticulum (ER) schafft Proteine, faltet sie und schickt sie an andere Teile der Zelle weiter.

Studienleiter Umut Ozcan, Forscher am Children's Hospital Boston, erklärt, dass Zellen resistent gegenüber Leptin werden, wenn die Protein-Produktion nicht mehr richtig funktioniert – ein Zustand, den er als "ER-Stress" bezeichnet. "Wenn es eine größere Nachfrage gibt, als im ER verarbeitet werden kann, reichern sich Proteine dort an", sagt er. Außerdem könnten bestimmte chemische Signale die Produktion ebenfalls hemmen, was die gleichen Auswirkungen habe.

ER-Stress führt dazu, dass die Zellen eine Reihe chemischer Signale abgeben, die die Situation eigentlich beheben sollen – eine so genannte ungefaltete Protein-Antwort. Verschlimmert sich der Zustand dann aber noch weiter, kann die Zelle sogar absterben.

Ozcan hatte ER-Stress in bestimmten Gewebearten zuvor mit Typ 2-Diabetes und Insulin-Resistenz in Verbindung gebracht. Das führte ihn schließlich dazu, das Phänomen auch im Zusammenhang mit Übergewicht zu untersuchen. Sein Team fand dabei heraus, dass Mäuse, die mit eine fettreichen Diät ernährt wurden, Anzeichen von ER-Stress im Hypothalamus aufwiesen, der Gehirnregion, in der das Leptin-Signal ankommt. Die Forscher löschten dann ein Protein im Hypothalamus normaler Mäuse, was die ER-Funktion einschränkte und die Zellen für ER-Stress anfällig machte. "Diese Mäuse wurden dann stark Leptin-resistent und bei entsprechender Fütterung mit einer fettreichen Diät schließlich stark übergewichtig", sagt Ozcan.

Die Forscher fanden außerdem heraus, dass ein Abbau von ER-Stress den Leptin-Signalweg reaktivieren und Übergewicht vermeiden konnte. Dazu nutzten sie zwei von der US-Gesundheitsbehörde zugelassene Medikamente, von denen bekannt war, dass sie ER-Stress entgegenwirken können. (Sie werden eigentlich gegen neurodegenerative Krankheiten und Mukoviszidose verschrieben.) Diese Wirkstoffe namens PBA und TUDCA sind chemische Helfer: Moleküle, die der ER-Struktur helfen, Proteine zu falten. Mit einer Fettdiät gefütterte Mäuse wurden zunächst mit einem der Wirkstoffe 10 Tage behandelt und dann schließlich täglich mit Leptin. Die Therapie führte dazu, dass die Tiere weniger fraßen und zwischen 16 und 19 Prozent ihres Körpergewichts verloren, wovon ein Großteil Fett war.

"Momentan wissen wir noch nicht genau, wie die Mechanismen, die ER-Stress bei Übergewicht und fetthaltiger Ernährung auslösen, genau funktionieren", sagt Ozcan. Sein Team arbeitet derzeit daran, zu verstehen, wie die Signale, die durch den ER-Stress entstehen, die Gehirnzellen Leptin gegenüber schließlich taub machen. Ziel ist die Entwicklung eines Wirkstoffes, der den Prozess noch effizienter verhindert als die beiden bereits getesteten Medikamente.

Ozcan hofft, dass andere Forscher bald damit beginnen werden, zu untersuchen, ob andere bereits zugelassene chemische Helfer ähnliche Vorteile beim Menschen haben könnten. Falls ja, könnte es bald möglich werden, Leptin als Anti-Übergewichtswirkstoff im Zusammenspiel mit anderen Medikamenten zu verwenden, die dem Körper helfen, es auch zu verwenden. Amylin Pharmaceuticals versucht dies bereits: Die Firma hat klinische Tests durchgeführt, die Leptin mit anderen Wirkstoffen kombinierten, die die Leptin-Empfindlichkeit erhöhen sollten.

Tamas Horvath, Neurowissenschaftler an der Yale University, der ebenfalls Leptin und seine Verwendung im Gehirn untersucht, hält die Idee, dass ER-Stress mit Leptin zusammenhängt, für durchaus realistisch. Die Leptin-Werte stiegen mit der Nahrungsaufnahme und die Antwort des Körpers auf neue Energie sei stets, entweder neue Strukturen aufzubauen oder alte zu ersetzen. Der ER-Bereich ist vor allem für den Neuaufbau zuständig. Zu viele Leptin-Signale könnten deshalb zu einer Überproduktion führen. Dann sei der Bereich einfach mit zu vielen Aufgaben überlastet.

Horvath fürchtet allerdings, dass das Blockieren der natürlichen Reaktion auf ER-Stress dazu führen könnte, dass die Zellen weiter wachsen. "Das wäre dann wie eine Finanzblase, die eines Tages platzen muss." Statt den ER-Stress anzugehen, sei es deshalb sinnvoller, die Kalorienaufnahme zu unterbrechen. "Das ist bislang der einzige bewiesene Weg, Gesundheit und Langlebigkeit bei Übergewicht wieder herzustellen." (bsc)