RNA-Medikamente: Der Weg in den Körper

Eine neue Klasse von Medikamenten, die die Behandlung von Krankheiten von Krebs über die Huntington-Nervenkrankheit bis hin zur Influenza revolutionieren könnte, kommt klinischen Tests immer näher. Forschungsergebnisse aus den letzten Wochen deuten hierbei in die richtige Richtung - wichtige Hürden wurden genommen.

In den neuen Studien haben Forscher demonstriert, wie man Krankheiten über die so genannte RNA-Interferenz (RNA steht für Ribonukleinsäure) tatsächlich behandeln kann. Die auch RNAi genannte Technik ist ein natürlicher Prozess, bei dem kleine, doppelsträngige RNA-Moleküle gezielt zum Ausschalten von Genen eingesetzt werden. Sowohl akademische wie auch kommerzielle Forscher hatten Laborerfolge mit RNAi, seit man 2001 damit begonnen hatte, zu erforschen, wie die Technik in menschlichen Zellen angewendet werden kann. Problematisch blieb allerdings, entsprechende RNAs an den Ort zu verfrachten, wo sie wirken können - die Moleküle bauen sich im Körper schnell ab, lassen sich nur schwer in Zellen einbringen und auf ein Zielgewebe ausrichten.

Der MIT-Immunologe Jianzhu Chen hat mit seinen Kollegen nun aber einen großen Schritt nach vorne gemacht. In der Juni-Ausgabe des Wissenschaftsblattes "Proceedings of the National Academy of Sciences" publizierte Chens Gruppe Ergebnisse, in denen beschrieben wird, wie man ein kleines Polymer dazu benutzen kann, RNAs auszuliefern, die eine Grippeinfektion in Mäuse-Lungen blockieren. Chen injizierte eine kleine Menge der RNA-Polymer-Mixtur in die Venen der Tiere. Das Polymer brachte die RNA anschließend durch den Blutkreislauf und reduzierte die Virenanzahl in den Lungen der Tiere um mehr als das Tausendfache.

Die RNAs schützten die Mäuse gegen neue wie bereits ablaufende Influenza-Infektionen - ein Kurzzeit-Impfstoff und ein Gegenmittel in einem. Die MIT-Resultate seien "sehr vielversprechend", meint John Rossi, Molekularbiologe am City of Hope-Krankenhaus in Duarte, Kalifornien, der die RNAi-Technik zum Kampf gegen HIV und Aids untersucht: "Eine effektive Behandlung im Körper ist möglich."

Eric Manning, ein Biotech-Analyst bei Navigant Consulting, ist ähnlich optimistisch. Chens Polymere seien wesentlich interessanter, als anfangs erwartet. Manning glaubt, dass solche "Carrier" bessere Resultate liefern als bisher vermutet, und sie eine Rolle in klinischen Anwendungen von RNAi spielen könnten. Chens Arbeit geht einen Schritt weiter als eine ähnliche Studie in den "Proceedings of the National Academy of Sciences", bei der Hochdruck-Injektionen genutzt wurden, um Grippe-bekämpfende RNAs bei Mäusen anzuwenden. Obwohl diese Methode an Mäusen vielfach verwendet wurde, lässt sie sich aufgrund des verwendeten Drucks und der Menge der Flüssigkeit beim Menschen nicht durchführen.

In einem weiteren Experiment erprobte Chens Gruppe einen anderen Ansatz, RNA auszuliefern: Gentherapie. Statt die RNA direkt zu injizieren, nutzten die Forscher DNA-Moleküle, die für die Anti-Grippe-RNAs codiert waren. Im Körper der Mäuse schreiben dann Zellmechanismen ständig den DNA-Code in aktive RNA um. Um die DNA in die Lungen zu bekommen, testeten die Forscher sowohl die Polymere, als auch einen oberflächenaktiven chemischen Stoff, der sonst gegen das Atemstillstandssyndrom bei frühgeborenen Babys zur Anwendung kommt. Beide Materialien funktionierten. Die Polymere waren aber effektiver.

Die Polymere, die Chen benutzte, sind in ihrer Einsetzbarkeit eingeschränkt: Sie tendieren dazu, ihre Ladung in die Lunge einzubringen. Andere Methoden, RNAi-basierte Medikamente in andere Teile des Körpers zu bringen, kommen derzeit ebenfalls voran. In zwei weiteren Studien untersuchten Forscher weitere Methoden der RNAi-Auslieferung mit Hilfe von Gentherapie - bei der Behandlung von Hirntumoren und einer neurologischen Krankheit, die mit der Huntington-Krankheit zusammenhängt.

Im Wissenschaftsblatt Clinical Cancer Research ist die Forschungsarbeit von William Pardridge von der University of California in Los Angeles beschrieben. Er arbeitete mit veränderten Liposomen, um menschliche Zellen, die in Mäusegehirne implantiert wurden, zu erreichen. Antikörper, die sonst vom Immunsystem produziert werden, um Infektionen zu bekämpfen, leiteten die Liposome erst durch die Blut-Gehirn-Schranke und dann zu den Krebszellen. Sie verbinden sich mit den Krebszellen und liefern ihre DNA-Ladung aus. Die DNA stellt dann ein RNA-Molekül her, das ein Gen namens EGFR blockiert, das bei vielen Krebsarten verrückt spielt. Wöchentliche Injektionen mit den Liposomen verdoppelten die Lebenserwartung der Mäuse von 14 auf 31 Tage.

Auch Pardridges Ergebnisse "sehen ziemlich vielversprechend aus", meint Rossi, aber es gäbe da noch einige Fragen. Ein Problem sei, dass die Liposome leicht toxisch sind, was sie zur menschlichen Anwendung womöglich ausschließt. Außerdem ist die Studie selbst hinterfragbar: So ist unklar, ob die Immunreaktion gegen die Liposome oder die RNA-Moleküle für den Anstieg der Lebenserwartung verantwortlich ist - oder wirklich der RNAi-Mechanismus.

Während Rossi glaubt, die Pardridge-Methode habe eine erste "Chance", beim Menschen zu funktionieren, ist Pardridge davon überzeugt - er plant, Liposome für die Anwendung beim Menschen herstellen zu lassen. Dafür hat er ArmaGen Technologies gegründet, das von Santa Monica aus genetische Auslieferungstechnologien kommerziell entwickeln will. Indem die Antikörper an ihrer Oberfläche angepasst werden, könnten die Liposome an jede Gewebeart des Körpers angepasst werden, meint Pardridge.

In einer zweiten Studie nutzte Beverly Davidson, stellvertretende Direktorin am Iowa Center für Gentherapie, eine Kombination aus Gentherapie und RNAi, um ein Mäusemodell einer vererbten Nervenkrankheit, die mit Huntington verwandt ist und Nerven zerstört, zu behandeln. Ihre Forschung stellte sie Anfang Juni beim Treffen der American Society for Gene Therapy vor. Davidson nutzte ein ausgeschaltetes Virus, um eine RNAi-basierte Gentherapie anzuwenden, die die Produktion eines mutierten Proteins in Mäusegehirnen verhindert. Diese Krankheit nennt sich Spinocerebella Ataxia Typ 1, kurz SCA1.

Im Gegensatz zu vielen anderen genetisch bedingten Krankheiten, in der die Gentherapie eine normale Variante eines mutierten Proteins erneut "ergänzen" kann, hilft diese Methode bei SCA1 und Huntington-Krankheit nicht, weil beide so genannte dominierende genetische Krankheiten sind. Dabei sorgt das mutierte Protein auch dann für Symptome, wenn eine normale Kopie des Proteins vorhanden ist. "Unser Ansatz ist der erste Versuch, gegen diese genetischen Krankheiten vorzugehen", sagt Davidson, die hofft, die Technik innerhalb der nächsten fünf Jahre am Menschen erproben zu können. Die Huntington-Krankheit werde wohl das erste Ziel ihrer Bemühungen sein.

Trotz dieser drei vielversprechenden Studien würde die pharmazeutische Industrie am liebsten RNAi in Form von Medikamenten herstellen, denen alle Zusätze fehlen - diese verkomplizieren die Herstellung nur. Nach großen frühen Erfolgen versuchen nun mehrere Start-ups, aus RNAi-Ansätzen Medikamente zu produzieren. Verschiedene dieser Unternehmen gehen das Auslieferungsproblem direkt an: Sie verändern die RNA-Moleküle chemisch, um sie zu stabilisieren und sie so zu gestalten, dass sie von Zellen und Gewebe aufgenommen werden. "Viele der Ergebnisse wurden noch nicht publiziert, aber das dauert nicht mehr lange", meint Rossi, der etwa Firmen wie Sequitur (inzwischen Teil von Invitrogen), Atugen, Sirna und Alynylam Pharmaceuticals als führend auf diesem Gebiet nennt. Die Pharmafirmen wollten "die einfachste Rezeptur, die möglich ist". RNA-Moleküle direkt zu benutzen, sei das ultimative Ziel, so Rossi.

Über Erfolg oder Misserfolg der RNAi-Technik ist noch lange nicht entschieden. Die Gentherapie versucht seit 25 Jahren, pure DNA in Zellen einzubringen - mit nur sehr eingeschränktem Erfolg, wie Mark Kay, Direktor des Human-Gentherapie-Programmes an der medizinischen Fakultät der Stanford Universität, warnt. Kay beschäftigt sich derzeit mit RNAi-Ansätzen bei der Behandlung von Hepatitis. DNA sei auch das stabilere Molekül als RNA. Es sei schwer vorauszusehen, welche Auslieferungsmethode sich schließlich durchsetzen werde, meint Kay. "Wenn ich jetzt wetten müsste, würde ich auf Gentherapie setzen." Techniken also wie die von Davidson, die auf Viren zur Auslieferung der heilenden Moleküle setzen.

Aller Wahrscheinlichkeit nach werden verschiedene Methoden für verschiedene Krankheiten Verwendung finden. Egal, was sich durchsetzt: Die neuen Resultate geben den Forschern konkrete Hoffnung, dass wir langsam beginnen, die RNAi-Technik auch wirklich nutzen zu können. (sma)