Dem Code der Zellen auf der Spur

In den vergangenen Jahren haben Biologen die vollständige Gensequenz von Dutzenden von Organismen entschlüsselt - darunter der Mensch, Hunde, Moskitos, Ratten und Bakterien. Doch dieser Buchstabensalat stellt nur die grundlegendste aller molekularen Bauteillisten dar und erklärt nichteinmal ansatzweise, wie Gene in einer lebenden Zelle zusammenarbeiten. Es ist so ähnlich, als wolle man aus einem Haufen von Mikrochips, Drähten und Platinen herauslesen, wie ein Computer funktioniert.

Forscher am MIT und dem angegliederten Whitehead Institute for Biomedical Research verstehen neuerdings etwas genauer, wie Gene Zellen regulieren. Das Team hat eine Technik des Genetikers Richard Young verfeinert und konnte so alle Kontrollelemente im Genom der Bäckerhefe (Saccharomyces cerevisiae)identifizieren, einem häufig benutzten Labormikroorganismus.

"Eine Teileliste zu haben ist schön, aber das Verhalten einer ganzen Zelle zu verstehen, geht weit darüber hinaus", sagt Young, der das Projekt zusammen mit dem Whitehead-Forscher Ernest Fraenkel und dem MIT-Computerwissenschaftler David Gifford leitet. "Wir konnten einen wichtigen Teil des Hefe-Genoms sehr präzise identifizieren und zeigen, wie es das Leben der Einzeller reguliert." Fraenkel und Gifford haben ihre Ergebnisse in der "Nature"-Ausgabe vom 2. September publiziert.

Zellen von der Hefe bis zum Menschen nutzen jeweils verschiedene molekulare Kontrollinstanzen, um zu koordinieren, welche Gene als Reaktion auf bestimmte Umweltstimuli (dazu gehören äußere Faktoren wie Temperatur, Nahrungsverfügbarkeit oder auch chemische Botenstoffe) an- und wieder ausgeschaltet werden. Die zentrale Instanz der Gen-Kontrolle sind Proteine, die man Transkriptionsfaktoren nennt. Sie schalten Gene an oder ab, indem sie sich an spezifische Erkennungsstellen auf dem Erbgut heften. Krankheiten wie Krebs, Diabetes oder Bluthochdruck werden in Verbindung mit Mutationen dieser Transkriptionsfaktoren oder ihrer Anlagerungsstellen gesehen.

Diese Anlagerungsstellen sind jedoch sehr klein, was ihre Entdeckung bislang sehr schwierig machte. In der neuen Studie nutzt das MIT/Whitehead-Team Reihen kurzer DNA-Sequenzen auf so genannten Gen-Chips, in Verbindung mit Computer-Algorithmen zur Mustererkennung. Damit konnten die Wissenschaftler die genauen Anlagerungsstellen für fast jeden Transkriptionsfaktor der Bäckerhefe rasch finden - Young nennt dies den "Regulierungscode" des Genoms.

Die neue Arbeit basiert auf Experimenten, die Youngs Gruppe vor zwei Jahren durchführte. Dabei wurden die Anlagerungspunkte von ungefähr der Hälfte der genetischen Regulatoren der Bäckerhefe mittels Gen-Chips kartografiert. In der neuen Studie wurden nun die Erkennungs-Sequenzen von allen 203 bekannten Transkriptionsfaktoren bestimmt und gezeigt mit welchen der 6000 Hefe-Gene sie interagieren. Außerdem untersuchten die Forscher, unter welchen Umweltbedingungen welche Transkriptionsfaktoren aktiv sind, indem sie die Hefezellen verschiedenen Gegebenheiten aussetzten - beispielsweise niedrigen Temperaturen oder mangelnder Nahrung.

Bereits Mitte der Achtzigerjahre lernten die Genetiker, wie Transkriptionsfaktoren DNA überhaupt erkennen. "Endlich ist die nächste Etappe erreicht", sagt Marc Vidal, ein Genetiker an der Harvard Medical School. Die nächste spannende Frage sei nun, die Regeln herauszufinden, nach denen das gesamte Netzwerk organisiert ist.

Young und Fraenkel haben bereits damit begonnen, ihre Technik an ein wesentlich komplexeres Netzwerk anzupassen: Das menschliche Genom. Das Problem ist deutlich schwieriger, sagt Fraenkel, weil das menschliche Genom ungefähr hundertmal größer als das Hefe-Genom ist - zehnmal so viele regulierende Proteine sind enthalten. Außerdem müsste das Experiment "mindestens 200 Mal wiederholt werden", sagt Young - einmal für jeden Zelltyp des Körpers. Und dann nochmal bei unterschiedlichen Umweltbediungungen. (sma)