Jungbrunnen für Zellen

Es wäre eine Revolution in der Medizin: Der Arzt tunkt ein Stück Haut seines Diabetes-Patienten in eine Kulturflüssigkeit und versetzt die hochspezialisierten Zellen in einen embryoähnlichen Zustand. Dann legt er die Zellen in eine zweite Lösung, und die Zellen verwandeln sich in ein Gewebe, das die kranke Bauchspeicheldrüse des Zuckerkranken ersetzen soll. Seit dieser Woche scheint ein solcher Jungbrunnen für Zellen keine Utopie mehr zu sein: Forscher vom erst kürzlich gegründeten Harvard Stem Cell Institute in Cambridge haben es geschafft, gewöhnliche Hautzellen in embryonale Stammzellen zu verwandeln und daraus diverse Gewebetypen zu gewinnen.

Das wäre nichts Ungewöhnliches, wenn sie dazu die inzwischen übliche Methode des Klonens verwendet hätten. Dabei wird der Zellkern einer differenzierten Hautzelle in eine Eizelle gesteckt, woraufhin sich ein Embryo mit den begehrten embryonalen Stammzellen entwickelt. Aber Kevin Eggans Forscherteam brauchte keiner Frau Eizellen zu entnehmen und musste auch keinen Embryo töten, um an die embryonalen Stammzellen zu gelangen. Gemeinsam mit dem Stammzellforscher Douglas Melton fusionierte Eggan die Hautzellen mit embryonalen Stammzellen. Die daraus hervorgehenden Hybridzellen enthielten zwar die doppelte Menge Erbgut, entwickelten aber trotzdem all jene Gewebe, die sich normalerweise nur aus echten embryonalen Stammzellen bilden lassen.

"Wir waren überrascht, wie vollständig die Körperzellen umprogrammiert wurden", sagte Eggan auf einer Pressekonferenz. Die fusionierten Zellen seien kaum von embryonalen Stammzellen zu unterscheiden gewesen. Eggan und Melton schließen daraus, dass das Erbgut der Hautzelle durch Komponenten aus den embryonalen Stammzellen in einen embryonalen Zustand versetzt wurde. Dieser Vorgang nennt sich Reprogrammierung. Dazu müssen so genannte epigenetische, den Genen aufsitzende Markierungen im Erbgut gelöscht werden, die bestimmen, dass in einer Hautzelle nur hautspezifische Gene und keine Embryonalentwicklungs-Gene aktiv sind. Das passiert auch beim Klonen, doch "es gibt interessantere Wege, differenzierte Zellkerne zu reprogrammieren als das Klonen", sagt Eckhard Wolf, Klonforscher an der Universität München. Zum Beispiel solche, wie sie Eggan und Melton beschreiten.

Tatsächlich beobachteten die amerikanischen Forscher eine Reprogrammierung des Erbguts: In den Hybridzellen verschwanden chemische Anhängsel, so genannte Methyl-Gruppen, von eben jenen Genen, die für die frühe Embryonalentwicklung nötig sind. Das Gen Oct4, das in Hautzellen inaktiv ist, wurde in den Hybridzellen auf diese Weise reaktiviert. Offenbar existieren sowohl in Eizellen, als auch in embryonalen Stammzellen Faktoren (vermutlich bestimmte Eiweiße), die die Markierungen auf dem Erbgut einer Zelle löschen. Es entsteht eine Art "jungfräuliches", embryonales Erbgut, das offen für alle Entwicklungswege ist.

Wer diese Reprogrammierungs-Faktoren finden sollte, hielte so etwas wie den Heiligen Gral der Stammzellforschung in Händen. "Das ist der Traum, dass man irgendwann ein synthetischen Medium hat, das reprogrammiert", sagt die Klonforscherin Angelika Schnieke von der Technischen Universität München. Und deshalb gibt es auch eine Reihe von Arbeitsgruppen, die den Geheimnissen der Reprogrammierung auf die Schliche kommen wollen. Besonderes Interesse haben Versuche mit Eizellen des Krallenfroschs Xenopus geweckt: Dabei werden die Zellkerne von Säugetier-Zellen in diese Froscheizellen fusioniert, was zu einer Reprogrammierung der Säuger-Zellen führt. So wie wohl alle Eizellen enthalten also auch die Krallenfroscheizellen Reprogrammierungsfaktoren. Da die Froscheizellen wesentlich größer als die des Menschen sind, sollte die Suche nach den Reprogrammierungsfaktoren einfacher sein. Derartige Versuche werden beispielsweise im Labor des Genforschers Rudolf Jaenisch am Massachussetts Institute of Technology in Cambridge durchgeführt, aber auch im Labor von Keith Campbell an der Universität Nottingham, der eng mit dem Klonforscher Ian Wilmut zusammenarbeitet.

In Deutschland ist Hans Schöler vom Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin in Münster einer der Forscher, der nach den Reprogrammierungsfaktoren sucht. In ganz ähnlichen Experimenten, wie sie die Harvard-Forscher jetzt mit menschlichen Zellen durchgeführt haben, hat Hans Schöler bereits Ende letzten Jahres mit Mauszellen gezeigt, wo die für die Reprogrammierung verantwortlichen Faktoren zu suchen sind: Offenbar nicht wie vermutet im Zytoplasma der embryonalen Stammzellen, sondern in oder an deren Zellkern. Deshalb hüteten sich die Amerikaner bei ihren Fusionsexperimenten von Haut- und Embryozellen auch, die Zellkerne aus den embryonalen Stammzellen zu entfernen.

Albrecht Müller von der Universität Würzburg versucht mit Substanzen, die die Verpackung der DNA und deren Methylierung beeinflussen, eine "epigenetische Relaxierung" zu erreichen. Und tatsächlich kann er in den Zellen aus dem Hirn von Mäusen die Markierungen auf den Genen löschen, wodurch den Zellen ein breiteres Differenzierungsspektrum ermöglicht wird. Allerdings kämpft Müller noch mit einer Reihe von Nebenwirkungen: Aus den reprogrammierten Zellen entwickeln sich auch Krebszellen.

Schon vor drei Jahren schafften es norwegische Forscher an der Universität Oslo das Erbgut von Bindegewebszellen derart zu reprogrammieren, dass sich die Zellen in Immunzellen verwandelten. Dazu badeten sie die Bindegewebszellen in einem Extrakt aus jungen Immunzellen. Die Forscher konnten beobachten, dass sich die Verpackung der DNA, das sogenannte Chromatin, charakteristisch veränderte und aufgrund dessen Gene eingeschaltet wurden, die nur in Immunzellen aktiv sind. Setzten sie die Bindegewebszellen Extrakten aus Nervenzellen aus, entwickelten die Zellen Charakteristika neuronaler Zellen. Im Sommer dieses Jahres konnten die Forscher belegen, dass ihre Extrakte den Aktivitätszustand tausender Gene im Erbgut der Bindegewebszellen langfristig ändern können. Welche Komponente ihres Extrakts dafür verantwortlich ist, können die Norweger jedoch noch nicht sagen.

"Uns fehlen die Werkzeuge, um genomweit epigenetische Markierungen zu finden, zu beurteilen und zu manipulieren", sagt Jörn Walter, Epigenetiker an der Universität des Saarlandes in Saarbrücken. Vielfach ist man erst einmal dabei, zu beobachten, was da eigentlich im einzelnen reprogrammiert wird. Noch immer suche man nach guten Reprogrammierungsmarkern, also epigenetische Markierungen, an denen sich Reprogrammierungsvorgänge beobachten lassen. Zwar scheine Reprogrammieren zu bedeuten, die Verpackung der Gene und somit ihren Aktivitätszustand zu ändern, doch noch gebe es keinen Wissensdurchbruch. Bisher verstehe man nur, dass Gene wie Oct4 und Nanog eine Schlüsselrolle beim Reprogrammieren spielen, denn wenn diese aktiv sind, werden in der Folge eine ganze Reihe weiterer Gene aktiviert oder abgeschaltet.

Der Wettlauf um die Enträtselung des Reprogrammierens ist in vollem Gange und noch ist völlig offen, wer am Ende den Jungbrunnen für Zellen in Händen halten wird. Nur eines ist sicher: Im Ziel wartet eine neue Ära der Biomedizin. Von Sascha Karberg (wst)