Das Geheimnis ungeselliger Mäuse

Autismus ist eine verheerende Entwicklungstörung, die bei Kindern starke Verhaltensprobleme hervorrufen kann. Um die Krankheit besser verstehen zu können, suchen Forscher schon seit längerem nach einem gut funktionierenden Tiermodell, um mögliche Krankheitsauslöser sowie neue Medikamente testen zu können.

Ausgerechnet Mäuse könnten hier nun helfen: Forscher an der University of Texas haben nun Tiere gezüchtet, die ähnliche Verhaltensprobleme und neurologische Veränderungen zeigen, wie sie bei Autismuserkrankungen festgestellt werden. Mit dem Mäusemodell soll es auf längere Sicht möglich werden, bestimmte Gehirnbereiche zu identifizieren, die mit Autismus zu tun haben.

Menschen mit Autismus zeigen zumeist mehrere typische Verhaltensstörungen: Sie interagieren kaum mit anderen Menschen, sprechen zu selten und neigen dazu, bestimmte Körperbewegungen ständig zu wiederholen - beispielsweise ein Schaukeln mit dem Oberkörper. Die Tiermodell-Entwicklung ist nicht leicht: Dazu beginnen Forscher normalerweise mit einem Gen, das mit der Krankheit im Zusammenhang steht, schalten es aus und schauen, ob die mutierten Tiere die gewünschten Symptome zeigen.

Obwohl Autismus eine starke genetische Komponente zu haben scheint, konnten Studien am Menschen bislang kein eindeutig verantwortliches Gen ausmachen, wie Richard Paylor, Verhaltensgenetiker am Baylor College of Medicine, erklärt: "Es gab hier zwar bereits einige Kandidaten, doch einen Treffer haben wir bislang nicht landen können."

Die Forscher der University of Texas, die ihre Studie ("Neuron", Ausgabe vom 4. Mai) am Southwestern Medical Center in Dallas durchführten, schalteten ein Gen namens "PTEN" aus, das für die Zellsignalisierungen zuständig ist. Menschen mit derartigen Gendefekten haben manchmal Autismus. Die mutierten Mäuse zeigten denn auch starke Defizite bei der sozialen Interaktion. Normale Mäuse interessieren sich zum Beispiel sehr stark für eine neue Maus in ihrem Käfig und verbringen deutlich mehr Zeit mit ihr als mit bereits bekannten Artgenossen oder neuen, leblosen Objekten. Die mutierten PTEN-Mäuse verbrachten hingegen weniger Zeit mit sozialer Interaktion und interessierten sich genauso stark für tote Gegenstände wie für andere Mäuse.

Bei der Studie wurde das PTEN-Gen nur in einem bestimmten, erwachsenen Nervenzellenbereich ausgeschaltet. Dadurch konnten die Forscher recht genau studieren, wie das Ausschalten des Gens die Nervenzellen beeinflusste. "Wir sahen sehr abnorme Nervenzellen, die dem ähnelten, was bei einigen Autismus-Fällen beschrieben wurde", sagt der Entwicklungsbiologe Luis Parada, der die Studie leitete. Die Nervenzellen besaßen deutlich mehr Synapsen und bauten Nervenverbindungen an abnormen Stellen auf.

Paradas Kollege Paylor, der selbst nicht an der Studie der University of Texas beteiligt war, hält das neue Mäusemodell bereits für nützlich, um erste therapeutische Ansätze zu entwickeln - "für einige soziale Probleme, die mit Autismus zu tun haben".

Noch ist unklar, ob sich das Modell tatsächlich für die am häufigsten auftretende Form von Autismus eignet oder nur eine Unterklasse eher außergewöhnlicher Fälle abbildet. "Ob dies ein echtes Autismus-Modell sein wird, muss abgewartet werden. Ich halte die Studie aber für eine der interessantesten auf dem Gebiet", meint Andy Shih, Forschungsdirektor bei der nationalen US-Allianz für Autismus-Forschung in Princeton.

Die meisten Fälle von Autismus gelten als "sporadisch", was schlicht bedeutet, dass der Auslöser der Krankheit nicht konkret bekannt ist. Forscher glauben, dass 10 bis 20 verschiedene Gene zusammengenommen das Risiko einer Autismus-Erkrankung erhöhen. Einige genetische Mutationen wurden bereits mit selten auftretenden Fällen von familiärem Autismus in Zusammenhang gebracht - PTEN gehört hier offenbar dazu. Es ist noch nicht bekannt, ob PTEN auch beim sporadischen Autismus eine Rolle spielt - die Studie hat jedoch dafür gesorgt, dass das Gen auf die Liste der möglichen Verdächtigen aufgenommen wurde.

Auch zwei weitere Gene, die auf dem selben genetischen Pfad wie PTEN liegen, wurden bereits mit selteneren Autismus-Formen in Zusammenhang gebracht, was sie auch der sporadischen Form der Krankheit näher bringt, wie Studienleiter Parada meint.

Er und sein Team verfeinern ihre Analyse zurzeit, in dem sie das PTEN-Gen innerhalb von verschiedenen Unterzellen ausschalten, um die genauen Gehirnregionen festzustellen, die mit sozialen Störungen zusammenhängen. "Wir hoffen, die anatomische Lage des Autismus finden zu können", meint Parada. Es könne jedoch sein, dass die Ergebnisse nur für eine Untergruppe von Autismus-Erkrankten gelten. "Gleichzeitig könnte es sich aber auch herausstellen, dass es ein größerer Prozentsatz ist, der Störungen in diesem Gen-Pfad zeigt."

Gleichzeitig arbeiten die texanischen Forscher an Wirkstoffen, die den PTEN-Bereich, der auch bei Krebserkrankungen eine Rolle spielen soll, angehen könnten - sie wollen herausfinden, ob sich eine Rückentwicklung zum Normalzustand bei den Mäusen erreichen lässt.

Wissenschaftler wissen noch nicht, warum das ausgeschaltete PTEN-Gen zu bestimmten Verhaltensproblemen führt. Parada spekuliert jedoch, dass es mit einer Überlastung der synaptischen "Schaltkreise" zu tun haben könnte: "Eine normale Hippocampus-Nervenzelle besitzt ungefähr 30.000 Synapsen, während eine Zelle mit ausgeschaltetem PTEN-Gen 60.000 Synapsen entwickeln kann, von denen einige an der falschen Stelle wachsen." Wird dieser Bereich nun überlastet, werde der Fluss neuronaler Informationen beeinträchtigt.

Die Komplexität des menschlichen Gehirns dürfte es auf längere Sicht jedoch unmöglich machen, alle Aspekte des Autismus an Tiermodellen nachzuvollziehen. "Viele autistische Menschen haben auch Probleme mit der Sprache", meint Anthony Wynshaw-Boris, ein Genetiker an der University of California in San Diego. Da Mäuse schlicht keine Sprache besäßen, könne man dies bei ihnen auch nicht untersuchen.

Übersetzung: Ben Schwan.

C.-H. Kwon et al.: "Pten Regulates Neuronal Arborization and Social Interaction in Mice", Neuron, Vol 50, 377-388, 4 May 2006 (Abstract, Volltext nur mit Neuron-Abo) (nbo)