Die Frage nach dem Turbostoffwechsel

Übelkeit, Schwindel, trockener Mund oder Ermüdungszustände: Wer zu denjenigen gehört, die anfällig für Nebenwirkungen sind, sollte sich den Beipackzettel seiner Medikamente genau durchlesen. Ich selbst gehöre zu dieser Gruppe: Erkältungsmittel für die Nacht führen bei mir regelmäßig zu einem Zustand fortschreitenden Wachdeliriums, Hustenmittel zu Brechreiz. Als mir zu College-Zeiten der Arzt ein Medikament zur Rauchentwöhnung verschrieb, bekam ich die schlimmsten Kopfschmerzen meines Lebens – und Sehstörungen obendrein.

Meine Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten jeder Art teile ich mit meiner Mutter und meiner Schwester. Ich vermute seit Langem, dass es genetische Gründe dafür gibt. Wie viele andere Menschen auch warte ich daher seit einigen Jahren voller Hoffnung darauf, dass die so genannte Pharmakogenomik endlich kommt: eine Technologie, mit der Ärzte verschriebene Medikamente auf die genetische Ausstattung ihrer Patienten anpassen können. Es dürfte eines der spannendsten Einsatzgebiete der Gentechnik sein: Einfach einen Test machen lassen, der dann Auskunft darüber gibt, welche Wirkstoffe bei welcher Dosierung die richtigen für mich sind.

Erste Anwendungsbeispiele gibt es bereits – zumindest für bestimmte Krankheiten. So kann man bei Lungenkrebspatienten testen, wie diese auf bestimmte Wirkstoffe reagieren werden. Doch wirklich weit gediehen ist dies noch nicht. Der Schweizer Pharmagigant Roche schickt sich nun an, die Pharmakogenomik einem breiten Publikum zu präsentieren: Die Untersuchungsmethode namens "AmpliChip " wurde bereits Anfang 2005 von der US-Gesundheitsaufsicht genehmigt. Die Technik nutzt dabei eine Genanalysemethode, um festzustellen, wie schnell der Körper der Testperson bestimmte Wirkstoffe verarbeitet. Daraus lässt sich dann vorhersagen, wie hoch die Chancen stehen, dass es unschöne oder gar gefährliche Nebenwirkungen gibt.

Der Hintergrund ist schnell erklärt: Wenn zwei Menschen ein Medikament in gleicher Dosis einnehmen, setzt es ihr Stoffwechsel teilweise vollkommen anders um. Dadurch erreichen häufig auch unterschiedliche Wirkstoffmengen ihr Ziel. Einige Menschen besitzen eine besonders "hungrige" Form von Enzymen, um einen Wirkstoff zu verarbeiten, während andere wiederum länger "kauen". Der AmpliChip-Test kann nun bestimmte Genvarianten erkennen, aus denen wiederum auf zwei wichtige Enzyme geschlossen werden kann, die die Stoffwechselvorgänge bei der Wirkstoffaufnahme beeinflussen: CYP2D6 und CYP2C19. Diese Enzyme decken bis zu 25 Prozent aller bekannten Medikamente ab – darunter auch die am häufigsten in den USA verschriebenen Antidepressiva, Blutdruckmittel, Hustenmedikamente und Schmerzmittel.

Menschen mit einer genetischen Ausstattung, die ihnen eine weniger effiziente Variante der Enzyme verschafft, haben über einen längeren Zeitraum höhere Wirkstoffbestandteile im Körper – das Risiko von Nebenwirkungen steigt. Sie werden Menschen mit einem langsamen Stoffwechsel genannt. Besitzt man "normale" Kopien der Gene, gehört man zur Gruppe mit schnellem Stoffwechsel, gibt es Extrakopien von CYP2D6, darf man sich über einen Turbostoffwechsel freuen. Julio Licinio, Redakteur der wissenschaftlichen Zeitschrift "The Pharmacogenomics Journal" und Psychiater an der Miller School of Medicine der University of Miami, hält diese Information für den Arzt für kritisch: "Die sollte jeder Mediziner, der einen Patienten untersucht, kennen."

Variationen des Gens CYP2D6 kommen relativ häufig vor – je nach Bevölkerungsgruppe gibt es jedoch Unterschiede. Weiße Europäer fallen zu 5 bis 10 Prozent in das Segment der Menschen mit langsamem Stoffwechsel, während Asiaten zu 15 bis 20 Prozent in diese Gruppe gehören. Bei Menschen aus Nordafrika und dem Nahen Osten gibt es hingegen einen 30-prozentigen Anteil an Menschen mit Turbo-Stoffwechsel, was bedeutet, dass sie häufiger höhere Dosen verschiedener Medikamente benötigen.

Neben der Vermeidung von Nebenwirkungen kann AmpliChip auch Leben retten: Einige ältere Antidepressiva führen beispielsweise zu Herz-Kreislauf-Problemen, wenn sie in zu hoher Dosis eingenommen werden. Und während die meisten Medikamente in therapeutisch direkt aktiver Form verabreicht werden, müssen manche Wirkstoffe erst vom Stoffwechsel verarbeitet werden, bevor sie wirken. Dazu gehört etwa das Brustkrebsmittel Tamoxifen – es könnte bei Menschen mit langsamem Stoffwechsel also wirkungslos bleiben.

"Gefährliche Nebenwirkungen von Medikamenten kosten das Gesundheitssystem jedes Jahr zwischen einer und zwei Milliarden Dollar", meint Lawrence Lesko, Direktor des Büros für klinische Pharmakologie bei der US-Gesundheitsaufsicht. Er glaube, dass diese Zahlen zum baldigen Einsatz von AmpliChip und ähnlichen Geräten führen. In Zukunft könnten Ärzte und Pharmafirmen außerdem haftbar gemacht werden, wenn diese einem Patienten keinen Gentest verabreichen, um gefährliche Nebenwirkungen zu vermeiden: "Ich denke, es wird daher eine große Nachfrage nach der Pharmakogenomik geben."

Doch ganz so weit sind wir noch nicht. Wer sich heute auf zu hohe Cholesterin-Werte oder Blutarmut untersuchen lassen will, geht einfach in ein Labor, lässt sich Blut abnehmen und erhält dann ein paar Tage später die Ergebnisse. Der AmpliChip-Test ist hingegen wesentlich komplexer. Allein weil er so neu ist, erscheint er vielen Labors als schwieriger. Und der Preis ist je nach Anbieter extrem hoch: So zahlte ich selbst 1360 Dollar, was von den meisten US-Versicherungen nicht abgedeckt wird. Hinzu kommt, dass viele Ärzte den Test noch nicht kennen und daher zögern, ihn durchführen zu lassen. Als ich meinen Hausarzt danach fragte, wischte er die Idee schnell vom Tisch. Er habe davon noch nie gehört – zudem könne er meine optimale Dosis auch auf dem altmodischen Weg herausfinden: Versuch und Irrtum.

Als es mir dann schließlich dank einer neuen Ärztin (und einer gütigen Spende meiner Redaktion) doch möglich war, AmpliChip zu nutzen, kam es zu einigen merkwürdigen Verwicklungen. Obwohl meine neue, junge Ärztin offener für meine Idee schien, war ich die erste Patientin, die nach dem Test gefragt hatte. Sie wusste schlicht nicht, wie sie die Untersuchung verschreiben sollte. Ich entdeckte dann zum Glück eine Ärzteanleitung auf der Website von Roche – außerdem gab es dort eine Liste der wenigen Labors, die den Test überhaupt durchführen konnten. Als ich dann bei der Einrichtung anrief, die am nächsten lag (knapp 20 Minuten mit dem Auto von Boston), verstand die Dame am anderen Ende der Leitung zunächst nicht, worum es ging – und legte gar einfach auf.

Nachdem ich dann sowohl bei der Firmenzentrale des Laborbetreibers als auch bei Roche angerufen hatte, um mich zu beschweren, konnte es endlich losgehen: Mit meinem Rezept und einer genauen Beschreibung, was der Labortechniker zu tun hatte ("Sieben Milliliter Blut in ein Röhrchen und bei Zimmertemperatur lagern"), machte ich mich auf den Weg. Im Labor konnte man mir nach der Blutabnahme dann allerdings nicht sagen, wie lange es dauern werde, bis das Ergebnis komme: Ich sei die erste Patientin gewesen, die diesen Test verlangte.

Eine Woche später fuhr ich dann zu meiner Ärztin. Sie hielt ein einseitiges Blatt Papier in der Hand, auf der sich ein Diagramm befand, das verschiedene Wirkstoffe in Verbindung mit den relevanten Stoffwechsel-Enzymen auflistete. Daneben stand eine Definition, welche Werte einem langsamen und welche Werte einem Turbostoffwechsel ansprächen. Am oberen Rand der Seite fand sich dann noch ein kleiner Kasten, in dem mein Ergebnis stand: "CYP2D6: schneller Stoffwechsel, CYP2C19: schneller Stoffwechsel." Das heißt: Ich bin völlig normal, was mich natürlich schon reichlich überrascht hat. Meine DNS enthält also keine der Sequenzen, die für weniger effiziente Enzyme sorgen würden. Mein Stoffwechsel geht also offenbar völlig normal mit Wirkstoffen wie denen aus Husten- und Erkältungsmitteln um.

Bedeutete das nun, dass ich mir die Nebenwirkungen dieser Medikamente nur eingebildet hatte? Waren Übelkeit und Kopfschmerzen vielleicht nur eine Art negativer Placebo-Effekt? Nach Rücksprache mit verschiedenen Experten weiß ich immer noch keine abschließende Antwort darauf. Walter Koch, Forschungsleiter bei der Roche-Molekulardiagnostik, erklärt sich die Sache damit, dass ein komplexes Netz an Faktoren für die Reaktion des Körpers eines Menschen auf Medikamente verantwortlich sei. "Dazu gehören Alter, Geschlecht, Essverhalten, Hormonwerte, gleichzeitig eingenommene Medikamente und das Erbgut in Bereichen, die AmpliChip nicht testet."

Es könnte auch sein, dass ich eine rare Mutationsform von CYP2D6 oder CYPC19 besitze, für die der Test nicht ausgelegt ist. Obwohl sich damit die Mehrzahl der klinisch relevanten Mutationen auffinden lässt, werden noch immer neue Varianten der Gene entdeckt, wie Pharmakogenomik-Experte Licinio meint. Und so zeigt mein Ergebnis, dass solche Tests auch ihre Grenzen haben, wie Lesko von der US-Gesundheitsbehörde gerne bestätigt: "Die Ergebnisse sind immer nur eine Teilinformation in der gesamten Krankengeschichte des Patienten. Zu dieser gehören natürlich auch Alter, die Krankengeschichte der Eltern und weitere Faktoren."

Bei einem Preis von mehr als 1000 Dollar ist der AmpliChip-Test aber keineswegs eine leicht zu erwerbende Teilinformation. Für die meisten Patienten bleiben solche Gentests teuer und exotisch – sowohl finanziell als auch logistisch unerreichbar. Aber was muss noch passieren, damit die Pharmakogenomik eine Standardmethode wird? Experten halten allein die fehlende Weiterbildung der Ärzte für eine der größten Hürden. "Die meisten Ärzte haben die Pharmakogenomik an der Uni schlicht nicht gelernt", meint Licinio.

Es gibt dennoch immer mehr Mediziner, die sich für die neuen Testmöglichkeiten interessieren. David Mrazek, Leiter der Abteilung für Psychiatrie und Psychologie an der Mayo Clinic in Rochester, nutzt sie bereits in seiner täglichen klinischen Praxis. Die Vorteile in der Psychiatrie lägen auf der Hand: Menschen unterschieden sich massiv in ihrer Reaktion auf Antidepressiva und Psychopharmaka, die allgemein problematische Nebenwirkungen haben könnten. Einige Patienten müssten bis jetzt Wochen, Monate oder gar Jahre damit verbringen, verschiedene Dosierungen auszuprobieren, bis sie herausgefunden hätten, welche ihnen am meisten Linderung bei den geringsten Nebenwirkungen verschafft. Durch die Enzymtests erspart Mrazek seinen Patienten diese schlimme Versuchsphase größtenteils: "Wenn der Stoffwechsel eines Patienten Prozac nur langsam verarbeitet, beginne ich eben gleich mit einem anderen Wirkstoff."

Sind die Ärzte einmal überzeugt, bleiben als letzte Hürde die Kosten. Versicherer in den USA halten die AmpliChip-Technik derzeit noch für eine experimentelle Anwendung und werden sie wohl erst dann bezahlen, wenn groß angelegte klinische Tests ihre Wirksamkeit (und ihr Kosteneinsparpotenzial) bewiesen haben. Solche Studien laufen bereits im Bereich psychiatrischer Krankheiten – sie sollen auch dabei helfen, die besten Anwendungsregionen auszutüfteln.

Ganz egal jedoch, wie die Sache vorerst ausgeht: AmpliChip & Co. sind eine Technik mit Zukunft. Und das ist letztlich nur gut für die Patienten.

Übersetzung: Ben Schwan. (nbo)