Schalter im Genom

Es ist nicht ganz einfache Kost, die das Fachmagazin Nature Methods derzeit veröffentlicht: Es sei kanadischen Wissenschaftlern um den Bioinformatiker Steve Jones vom Genome Science Center in Vancouver gelungen, ein Verfahren zu entwickeln, das die Suche nach Regulationsstellen des Erbguts erleichtert.

Abgefahren, könnte man jetzt sagen, und das ganze auf sich beruhen lassen. Die Crux ist nur: Es sind genau diese Schalter im Genom, die Wissenschaftler – und damit in zeitlichen Abstand – auch Mediziner besser verstehen lassen, wie der Mensch im Innersten arbeitet. Und etwas weiter gedacht, welche Fehlfunktionen, also irrtümlich an- oder ausgeschaltete Gene, Krankheiten letztlich verursachen. Genetiker fahnden deshalb angestrengt nach diesen Schlüsselpositionen, und jede bessere und einfachere Technik,um sie aufzuspüren, kommt ihnen gelegen.

Auf den ersten Blick wirkt die Methode der Kanadier auch noch ganz simpel. „Wir haben zwei bewährte Verfahren einfach miteinander kombiniert“, sagt Steve Jones. Eine etwas tiefere Betrachtung aber bringt die Komplexität ans Tageslicht. Etwa 30.000 Gene liegen im menschlichen Erbgut. Damit ihre Information sinnvoll verwertet wird, müssen sie koordiniert abgelesen werden. Schließlich produziert der Mensch nur bei einem hohen Zuckerspiegel Insulin – sonst bitte eher nicht.

Also hat sich die Natur eines sehr sinnvollen Prinzips bemächtigt: Jedes Gen muss zunächst von so genannten Transkriptionsfaktoren aktiviert werden. Dabei handelt es sich um kleine Eiweiße, die im Rahmen des gewöhnlichen Stoffwechsels gebildet werden und an die DNA binden können. Einzeln oder in Kombination mit anderen Transkriptionsfaktoren entscheiden sie darüber, ob und in welchem Umfang ein Gen eingeschaltet wird.

Die Suche nach den Bindungsstellen und den Transkriptionsfaktoren nimmt einen beträchtlichen Teil der Forschung ein, bieten sie doch mögliche Ansätze für neue Medikamente. Wäre es nicht sinnvoll, künftig das eigene Insulin bei Bedarf einfach durch eine Pille einschalten zu können? Das ist natürlich noch Zukunftsmusik. Noch arbeiten die Wissenschaftler an den Grundlagen. „Derzeit ist es üblich, die Orte, an denen Transkriptionfaktoren binden, im Genom über einen Genchip zu suchen“, sagt Robert Geffers vom Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig. Die Andockstellen bestehen aus bestimmten Abfolgen der DNA-Bausteine. Doch lassen sich nicht alle mit Chips finden. Für Abfolgen, die sich häufig wiederholen, – repititive Sequenzen – sei so ein Chip denkbar ungeeignet, so Geffers. Und auch die Zahl der Muster sei begrenzt.

Anders ist das bei dem von Jones und seinen Kollegen vorgestellten Verfahren. Sie suchten nach den Bindungsstellen von Stat1, „einem Transkriptionsfaktor, der sehr gut beschrieben ist und sich unter anderem durch den Botenstoff Interferon aktivieren lässt“, sagt Geffers. Aus mit Interferon behandelten Zellproben wurde die Erbsubstanz isoliert und anschließend in viele kleine Einzelteile zerhackt. Dabei bleiben die Transkriptionsfaktoren an der Erbsusbstanz haften. Ein Antikörper, der nur Stat1 erkennt, fischte diesen Faktor mit seiner gebundenen Erbsubstanz aus der Menge aller Erbsubstanzschnippsel heraus. „Bis hierhin ist die Methode durchaus üblich“, so Jones.

Der Clou des Verfahrens hängt mit der Methode zusammen, die die Forscher hinten dran hängten. Die Kanadier sorgten mit ein paar Enzyme dafür, dass Stat1 vernichtet wird. Anschließend kopierten sie die zurückgebliebenen Erbgut-Fetzen mehrfach und gaben sie schließlich in eine Anordnung moderner, hochparaleller Sequenzierungsapparate.

Die entschlüsseln die Reihenfolge der Bausteine, aus denen die DNA-Stücke zusammengesetzt sind, für jeden einzelnen Erbgutfetzen. Am Ende berechnet eine Software die Reihenfolge der Erbgutfetzen und markiert die Stellen im Genom, zu denen sie passen. Diese Punkte im Genom repräsentieren Bindungsstellen von Stat1 und zeigen gleichzeitig, welche Gene durch Stat1 beeinflusst werden können.

„Das Verfahren ist durchaus 'tricky'“, stellt der Braunschweiger fest. Immerhin zeigten die Vergleiche mit bekannten Stat1-Bindungsstellen eine über 70-prozentige Übereinstimmung. Zusätzlich zu den bekannten 34 Bindungsstellen wurden aber noch mehr als 11.000 weitere identifiziert. „Diese Zahlen belegen eindrucksvoll, wieviel Potenzial in dieser neuen Technologie steckt“, meint Geffers.

"Doch das Verfahren hat noch einen entscheidenden Nachteil“, sagt Geffers, „es ist zu teuer.“ So etwas würde sich erst rechnen, wenn sich die neuen Sequenzierungsmethoden etabliert hätten und billiger würden. Derzeit könnten Institute und Universitäten sich solche Anschaffungen nur in Ausnahmefällen leisten. (nbo)