Die Entstehung von Krebs ist kein Mysterium mehr

Vor 30 Jahren war Krebs nicht viel mehr als eine "Blackbox". Forscher wussten, was im Körper eines Patienten falsch lief, doch kannten sie das Wie und Warum noch nicht. Die Arbeit von Robert Weinberg, Biologieprofessor am MIT und Gründungsmitglied des dortigen "Whitehead Institute for Biomedical Research", half der Wissenschaft dabei, in diese unbekannte Maschinerie hineinzusehen.

Er entdeckte in den frühen Achtzigerjahren das erste Krebs auslösende und das erste Krebs unterdrückende Gen. Seither wurden hunderte solcher Sequenzen entdeckt – und aus diesem "Schatzkästlein", wie es Weinberg nennt, entstanden diverse neue Medikamente. Der Forscher half auch dabei, Funktionen aus der großen, komplexen Menge an Geninformationen abzuleiten, indem er globale Regulatoren entdeckt, die Prozesse anstoßen, die bei nahezu allen Krebsarten vorkommen.

Metastasen, die Verbreitung von Tumorzellen von ihrem Ausgangspunkt in weitere Teile des Körpers, sind für 90 Prozent aller Krebstode verantwortlich.

Technology Review: Herr Weinberg, wie laufen Metastasen ab? Und was haben die so genannten Krebsstammzellen damit zu tun?

Robert Weinberg: Bis vor Kurzem glaubten die meisten Forscher, darunter auch ich selbst, dass alle Krebszellen innerhalb eines Tumors im Wesentlichen gleichbedeutend sind. In den letzten drei bis vier Jahren fanden sich jedoch zunehmend Beweise dafür, dass innerhalb von stabilen Tumoren und solchen, die sich über das Blut verbreiten, eine Hierarchie von Krebszellen zu finden ist – einige Zellen sind wichtiger als andere. Eine Krebsstammzelle wird als Zelle definiert, die man aus einem Tumor entnehmen und dann in einen anderen Wirt wie eine Maus einsetzen kann, wo sie dann plötzlich einen vollständig neuen Tumor bildet.

Krebszellen befallen anfangs ortsnahes Gewebe. Einige Krebszellen können in den Blutkreislauf eindringen und dann zu entfernten Stellen des Körpers transportiert werden, wo sie den Blutkreislauf wieder verlassen und angrenzendes Gewebe befallen. Diese Zellen überleben diese Reise und formen etwas, das wir Mikrometastase nennen. Sie repräsentiert eine klitzekleine Kolonie von Krebszellen, die meistens keinen Tumor entwickeln – aus welchen Gründen das so ist, wissen wir nicht. In seltenen Fällen kommt es aber vor, dass eine dieser Mikrometastasen tatsächlich einen Weg finde, in eine Makrometastase zu wachsen. Als solche kann sie dann erstmals lebensbedrohlich groß werden.

TR: Was erlaubt diesen Zellen, neue Tumore zu bilden?

Weinberg: Es wird immer deutlicher, dass einer der Mechanismen, ziemlich wahrscheinlich der dominierende, mit der Fähigkeit der Krebszellen zu tun hat, frühe embryonale Verhaltensabläufe wiederzubeleben. Bei Embryonen führen diese Programme normalerweise dazu, dass sich verschiedene Gewebearten bilden – und sie hängen davon ab, dass die Embryonalzellen sich von einem Bereich des Körpers zu einem anderen bewegen können. Diese Bewegung im Embryo hat zumindest oberflächlich eine Ähnlichkeit mit Metastasen.

Die Art, wie Krebszellen die Eigenschaft gewinnen, sich im Organismus zu bewegen, hängt von ihrer Fähigkeit ab, die Expression früher embryonaler Transkriptionsfaktoren einzuleiten, die die Expression einer großen Genanzahl kontrollieren. In diesem Fall werden Gengruppen kontrolliert, die es der Krebszelle bei Aktivierung erlauben, sich zu bewegen, invasiv zu werden und dem programmierten Zelltod zu widerstehen, der normalerweise droht, wenn sie den Primärtumor verlässt. Sogar die Freigabe von Enzymen, die das umgebende Gewebe abbauen, stellt eigentlich ein Hindernis in der Vorwärtsbewegung der Krebszellen dar.

TR: Wenn Krebszellen plötzlich normalen Embryonalzellen ähneln, ist es dann nicht eigentlich überraschend, dass wir Krebs nicht öfter oder früher bekommen?

Weinberg: Das zeigt eher, dass Krebszellen nicht so clever sind, wie wir immer dachten. Statt komplexe Verhaltensprobleme zu überwinden, konzentrieren sie sich einfach opportunistisch auf die Wiederbelebung von Abläufen, die normalerweise bei erwachsenem Gewebe unterdrückt wären und deshalb keine direkte Gefahr für den Organismus darstellen. Das wird ja ständig vom Körper kontrolliert – es gibt mehrere Mechanismen in unseren Zellen und in unserem Gewebe, die die Bildung von Tumoren verhindern.

Das Szenario, das ich gerade dargestellt habe, ist sehr ermutigend, weil man, wenn man sich die Biologie metastasenbildender Zellen ansieht, bislang stets eine Komplexität vorfand, die so verwirrend war, dass man sie einfach nicht verstehen konnten. Schließlich sind so viele verschiedene Gene und Proteine involviert. Wenn man nun aber dieses Verhalten bis zu einer kleinen Anzahl zentraler genetischer Regulatoren zurückverfolgen könnte, die wiederum eine große Anzahl von Antwortgenen modulieren, haben wir das Problem deutlich vereinfacht. Denn nun können wir unsere Aufmerksamkeit auf ein oder zwei zentrale Regulatoren konzentrieren, die die Choreographie solch hochgradig bösartiger Tumore steuern.

TR: Sie arbeiten schon lange in der Krebsforschung. Wie hat sich unser Verständnis der Krankheit in diesen Jahren verändert?

Weinberg: Mitte der Siebzigerjahre wussten wir nicht, warum die Krebszellen aus dem Rahmen fielen. Wir wussten, dass das vorkommen konnte, aber sie waren für uns noch immer eine Blackbox, in die wir nicht hineinschauen konnten. In den nächsten 25 Jahren erhielten wir dann einen riesigen Berg an Informationen, der die Tatsache beschrieb, dass viele, aber wahrscheinlich nicht alle Eigenschaften von Krebszellen und Tumoren beschädigten Genen zuzuschreiben sind, die innerhalb von Krebszellen sitzen. Vor 1975 war das noch eine reine Spekulation. Das hat sich radikal geändert. Heute ist die Entstehung von Krebs kein Mysterium mehr.

TR: Welche großen Fragen bleiben noch?

Weinberg: Was wir noch nicht wirklich verstehen, ist Folgendes: Warum einige Leute Krebs bekommen und andere wieder nicht. Wir wissen, dass Menschen Lungenkrebs bekommen, weil sie rauchen. Doch wir können noch nicht mit Bestimmtheit sagen, warum man Brust- und Prostata-Krebs bekommt – jedenfalls noch nicht ganz. Doch ich glaube, dass wir das mit zunehmender Klarheit in den nächsten zehn Jahren herausbekommen werden. Wir wissen schon jetzt ziemlich viel darüber, warum sich Brustkrebs-Zellen danebenbenehmen und können gleichzeitig einige auslösende Faktoren im Lebensstil und der Familiengeschichte von Patienten bestimmen, die die Anfälligkeit für Brustkrebs signalisieren.

TR: Wann wird es eine Heilung für Krebs geben?

Weinberg: Wenn man sich die Sterblichkeit von Krebspatienten in den USA ansieht, so ist diese schon nach unten gegangen – nicht für alle, aber die meisten Tumorarten. Es wird kaum ein einzelnes Heilmittel geben. Stattdessen werden wir eine ganze Reihe von Wirkstoffen besitzen, die in den nächsten Jahren entwickelt werden und die die Sterblichkeit mehr und mehr reduzieren können. Das wird schrittweise nach vorne gehen. Es könnte aber durchaus einige dramatische Schlachten geben, die gewonnen werden – bestimmte Krebsarten könnten dadurch von einer lebensbedrohlichen zu einer chronischen Krankheit werden.

Auf lange Sicht glaube ich aber, dass die größte Reduktion bei den Krebstoten aber aus der Vorbeugung und nicht aus der Behandlung kommen wird. Man kann sein Risiko, Krebs zu bekommen, beispielsweise halbieren oder sogar um zwei Drittel senken, wenn man nicht raucht, nicht mit Rauchern lebt, dünn bleibt, einer Ernährung folgt, die viel Gemüse und wenig ungesundes Fleisch enthält, Sport treibt und in Zukunft vielleicht bestimmte Vitamine einnimmt, an denen derzeit geforscht wird. Das Risiko, an Krebs zu sterben, liegt heute bei 1 zu 5. Es könnte auf 1 zu 10 oder 1 zu 15 heruntergehen. Das ist durchaus möglich. (bsc)