Die verhinderte Revolution

Es ist die Geschichte einer verhinderten Revolution: Besser denn je lässt sich eine HIV-Infektion heute behandeln. Und das Leiden hat manches von seinem einstigen Schrecken verloren. Aber das Virus tötet noch immer. Aids ist nicht besiegt - aber tatsächlich kann inzwischen mancher Jahrzehnte leben, der früher als todgeweiht gegolten hätte. Der Hamburger AIDS-Mediziner Hans-Jürgen Stellbrink bezeichnet die HIV-Infektion schon als eine "chronische Erkrankung".

Doch der Erfolg hat seinen Preis: lebenslanges Pillenschlucken. Mehrere, jeden Tag. Die Mittel machen kränklich und schlapp, verwandeln den Körper in eine fremde Gestalt, und ihre langfristigen Risiken sind praktisch nicht abzuschätzen.

Rückblende: Im Jahr 1987 kommt die erste Arznei gegen das humane Immunschwäche-Virus auf den Markt, eine Substanz namens Zidovudin (Handelsname: Retrovir). Sie ist die erste greifbare Hoffnung, auf die Ärzte bei der HIV-Therapie setzen. Tatsächlich sollte Zidovudin zum Prototyp einer ganzen Wirkstoffgruppe werden - abgekürzt als "NRTI" bezeichnet –, die eines der Schlüsselenzyme des Erregers hemmen, die "Reverse Transkriptase". Der Erreger braucht sie, um sein Erbgut aus der ursprünglich in den Viruspartikeln enthaltenen RNA in DNA umzuschreiben - in jene Form der Erbinformation, die sich auch im Kern der befallenen Körperzellen findet. Nur durch diesen trickreichen Schritt kann sich das Virus wie ein Trojanisches Pferd in das Genom der befallenen Zellen einbauen und von der Zellmaschinerie tausendfach kopieren lassen.

Die Idee war nahe liegend: Blockiert man die Reverse Transkriptase, kann sich das Virus nicht mehr vermehren. Ein sehr eleganter Ansatz, weil dieses Enzym im menschlichen Körper normalerweise nicht vorkommt und das Abschalten somit keinen Schaden verursachen kann.

Doch was logisch erschien, hatte nur mäßigen Erfolg. Schnell zeigte sich, dass mit Zidovudin oder verwandten Substanzen allein die Überlebenschancen nur wenig erhöht werden konnten. So habe zu Beginn der 90er Jahre die Dauer von der Ansteckung bis zum AIDS-Tod bei jüngeren Patienten im Schnitt etwa zwölf Jahre betragen, schildert der HIV-Experte Ulrich Marcus vom Berliner Robert-Koch-Institut. "Durch die Therapie ließen sich ein bis höchstens zwei Jahre dazugewinnen."

Ändern sollte sich das erst im Jahr 1996 - dem "Jahr der Hoffnung", wie es manche nannten. Stürmisch feierte man auf dem damaligen Welt-AIDS-Kongress im kanadischen Vancouver den New Yorker Virologen David Ho. Das "Time"-Magazin kürte ihn sogar zum Mann des Jahres. Denn Hos Grundlagenforschungen hatten nahe gelegt, dass die Behandlungserfolge mit einer Kombination verschiedener Mittel dramatisch verbessert würden.

Inzwischen waren zwei neuartige Wirkstofftypen eingeführt worden. Der eine blockiert die Reverse Transkriptase - ähnlich wie Zidovudin, doch über einen anderen Mechanismus. Zur Unterscheidung von den klassischen Mitteln - den "NRTI" - wurden die neuen Substanzen als "NNRTI" bezeichnet.

Der andere Wirkstofftyp dagegen hemmt ein zweites Schlüsselenzym des Virus, die so genannte Protease. Das führt dazu, dass in den befallenen Zellen zwar noch neue Viren entstehen, aber nicht mehr zu infektiösen Erregern heranreifen. Die Viren bleiben harmlos und ihre Ausbreitung im Körper kommt zum Erliegen. Mit den Protease-Hemmern war ein weiterer Hebel gefunden, um den Lebenszyklus der HI-Viren zu unterbrechen.

Für David Ho war es nahe liegend, die verschiedenen Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, um möglichst geballt gegen das Virus zu wirken. "Hit early, hit hard", das von Ho ausgegebene Motto geriet schnell zum Credo der Aids-Mediziner, die weltweit dazu übergingen, Patienten möglichst frühzeitig mit einem Dreier-Cocktail zu behandeln, der sich aus zwei NRTI und einem Protease-Hemmer oder aus zwei NRTI und einem NNRTI zusammensetzte. Bis heute gilt der fast mythisch als "hoch aktive anti-retrovirale Therapie" - kurz: HAART - bezeichnete Medikamentenmix als Standard in der Aids-Medizin.

Offenbar zu Recht. Zwar zerstob die anfängliche Hoffnung schnell wieder, dass sich durch eine HAART das Virus möglicherweise ganz aus dem Körper vertreiben - und eine HIV-Infektion tatsächlich heilen - ließe. Doch wie verschiedene internationale Studien zeigen, hat sich die Zeitspanne von der Infektion bis zum Auftreten der eigentlichen AIDS-Erkrankungssymptome deutlich verlängert. Zudem sind die Sterberaten seit Einführung der Kombinationstherapie zusammengeschmolzen. Laut einer im Oktober dieses Jahres veröffentlichten Studie mit knapp 8000 Patienten aus Europa, Australien und Kanada lag die Wahrscheinlichkeit, dass ein HIV-Positiver verstirbt, im Jahr 2001 sechsmal niedriger als noch vor 1997. Und bei infizierten Kindern in Großbritannien und Irland war die Sterblichkeitsrate vier- bis fünfmal geringer.

Noch sind die Statistiken "nicht umfangreich genug, um die heutige Lebenserwartung eines HIV-Patienten zuverlässig abzuschätzen", schränkt Ulrich Marcus vom RKI ein. Doch klar sei, dass sie inzwischen wahrscheinlich bei weit über 20 Jahren liege - und sich damit gegenüber der Ära vor Einführung der HAART mindestens verdoppelt haben dürfte.

"Wir müssen uns den Ball jetzt viel weiter vorlegen", ergänzt AIDS-Experte Stellbrink. Das ebenso schlichte wie ehrgeizige Ziel der HIV-Therapie laute nun, den Patienten tatsächlich eine weitgehend normalisierte Lebenserwartung zu bieten.

Ein hoch gestecktes Ziel: Viele Mediziner sind überzeugt, dass es sich - wenn überhaupt - nur erreichen lässt, wenn die verfügbaren Medikamente von Anfang an mit großer Disziplin eingenommen werden. Jeden Tag, ein Leben lang. Genau das aber ist viel leichter gesagt als getan. So umfasste eine gängige Standardtherapie zu Beginn der HAART-Ära 22 Tabletten pro Tag. Manche Patienten mussten sogar mehr als 30 Pillen täglich schlucken - für viele eine ungeheure Belastung.

Derart Furcht erregende Medikamenten-Cocktails sind längst nicht mehr die Regel. Die neuen Arzneien haben längere Halbwertszeiten und müssen nicht mehr so häufig eingenommen werden. Zudem sind Kombipräparate auf dem Markt, die zwei oder sogar drei Wirkstoffe in einer Pille vereinen. "Mit drei bis vier Tabletten pro Tag lässt sich heute eine wirksame HIV-Behandlung beginnen, demnächst sind vielleicht nur noch zwei nötig", sagt Hans-Jürgen Stellbrink. Die AIDS-Therapie sei um vieles leichter geworden.

Unproblematisch ist sie deshalb keineswegs. So müssen manchen Schätzungen zufolge rund 70 Prozent der Patienten die Medikamente in der Anfangsphase der Behandlung umstellen, weil sie die Mittel nicht vertragen. Und 20 Prozent der Infizierten wollen die Therapie aus Angst vor den Nebenwirkungen gar nicht erst beginnen.

Tatsächlich reichen die Begleiterscheinungen von Ermüdung, Potenzproblemen und Übelkeit über Blutarmut, Nervenschäden und Nierensteinen bis hin zu lebensgefährlichen Entzündungen der Bauchspeicheldrüse, Übersäuerungen des Blutes und Störungen des Zucker- und Fettstoffwechsels.

Gerade in den Stoffwechselstörungen - die oft die Blutzucker- und Fettwerte in die Höhe treiben - sehen Experten eine große Gefahr, da sie langfristig die Rate von Herzinfarkten und Schlaganfällen steigern könnten. "Die Frage ist: Was passiert nach 20 Jahren Therapie?", verdeutlicht Stellbrink die Schwierigkeit, die Folgen einer Langzeitbehandlung abzuschätzen.

Diese Stoffwechselstörungen sind allerdings mitunter auch Teil des so genannten Lipodystrophie-Syndroms, bei dem sich die Körperproportionen durch eine Umverteilung des Fettgewebes drastisch verändern: "Eingefallene Wangen, ausgemergelte Arme und Beine, auf denen sich jedes Blutgefäß abzeichnet, ein schlaffer Hintern, dafür ein aufgetriebener Rumpf, verursacht durch eine Fettansammlung im Bauchinneren: die typische Altmännerfigur, das Fass auf Streichhölzern." So beschrieb der Hamburger AIDS-Patient Rolf Erdorf die Lipodystrophie, die ihm, wie er sagt, die Körperidentität geraubt hat. "Wenn ich mich nackt im Spiegel sehe, sehe ich nicht mich, sondern ein durch Medikamente verunstaltetes Wesen. Ich kann mich einfach nicht mehr leiden."

Längst haben Mediziner begriffen, dass eine HIV-Behandlung zum Scheitern verurteilt ist, wenn die Qual der Nebenwirkungen zu groß wird. "Wir müssen immer abwägen, was mit den Medikamenten erreicht werden kann - und zu welchem Preis", unterstreicht der Berliner AIDS-Spezialist Keikawus Arastéh. Entscheidend sei, dass Ärzte die Patienten als Experten ihres eigenen Körpers respektierten. "Wenn ein Patient die Medikamente weggelassen hat, aus der Therapie aussteigen möchte oder sie von vornherein ganz ablehnt, dann darf daraus keine Schuldgeschichte werden", sagt Arastéh, der dafür plädiert, dass Mediziner nicht mit ärztlichem Absolutheitsanspruch auftreten, sondern sich als "Experten auf Zeit" definieren sollten.

Tatsächlich haben sich die medizinischen Leitsätze der HIV-Therapie im Laufe der Jahre immer wieder verändert: Welche Medikamentenkombination ist die beste? Wann muss man sie wechseln? Und zu welchem Zeitpunkt soll man überhaupt mit der - belastenden - Behandlung beginnen?

"Unglücklicherweise gibt es darauf keine klaren Antworten", kommentierten vor kurzem die US-Mediziner Clifford Lane und James Neaton im Fachblatt "Annals of Internal Medicine". So herrscht zwar unter Experten Einigkeit, dass eine HIV-Infektion therapiert werden sollte, wenn sich bereits körperliche Symptome zeigen. Doch knifflig wird die Lage, wenn der Patient gar keine Beschwerden hat. Dann fällt die Entscheidung zur Therapie vor allem aufgrund der im Labor gemessenen Zahl der so genannten T-Helferzellen, die für die Immunabwehr unerlässlich sind, von den HI-Viren jedoch im Laufe der Erkrankung zerstört werden. Während unumstritten ist, die Behandlung bei einer Helferzellzahl von weniger als 200 pro Mikroliter Blut zu beginnen (bei Gesunden finden sich meist 800 bis 1200), ist unklar, ob sich die langfristigen Überlebenschancen nicht doch erhöhen würden, wenn man die Therapie bei 300 oder 400 Helferzellen - also bereits früher im Krankheitsprozess - startet.

Wohl noch schwieriger ist die Frage: Was tun, wenn - meist nach Jahren - die Medikamente versagen und das Virus nicht bremsen? Tatsächlich verändert der Erreger mit atemberaubender Geschwindigkeit seine genetischen Eigenschaften, was über kurz oder lang dazu führt, dass resistente Virusstämme auftauchen, die der Wirkung der Mittel widerstehen. Besonders problematisch sind jene Viren, die nicht nur gegen eine, sondern gleich gegen zwei oder drei Substanzen gefeit sind.

Eine Strategie gegen diese multi-resistenten Erreger bestehe schlicht darin, die Arzneien für einige Zeit abzusetzen, hatten manche Mediziner argumentiert. Denn die widerstandsfähigen Erreger besäßen in dem durch Medikamente geschaffenen Milieu im Körper einen Überlebensvorteil gegenüber gewöhnlichen HI-Viren und könnten sich deshalb besser vermehren. Ließe man aber die Wirkstoffe zeitweilig weg, würden die resistenten Erreger durch konkurrierende, nicht-resistente Virusstämme verdrängt. Und dann, so die Hypothese, könnte auch die Therapie wieder greifen.

So trickreich das Konzept, so ernüchternd waren jedoch die Resultate: Von den drei kürzlich durchgeführten Studien, bei denen der Effekt derartiger Therapiepausen getestet wurde, zeigten zwei (darunter die weitaus größte), dass die Behandlungsaussetzer mehr schaden als nützen. Lediglich eine legte nahe, dass Unterbrechungen in bestimmten Fällen vorteilhaft sind. Nach wie vor gibt es kein Patentrezept, wie sich resistenten Erregern beikommen lässt.

Zumindest einen Teilerfolg konnten vor kurzem gleich zwei internationale Forscherteams melden. Sie hatten ein inzwischen auch in Deutschland zugelassenes Mittel namens Enfuvirtid bei Patienten, bei denen die herkömmlichen Medikamente allein nicht mehr halfen, als zusätzlichen Wirkstoff eingesetzt - wodurch sich die Zahl der im Körper kursierenden Viren drücken und jene der lebensnotwendigen Helferzellen steigern ließ.

Freilich ist die Substanz weit davon entfernt, ein Allheilmittel zu sein. Wie sich bereits gezeigt hat, können HI-Viren auch gegen Enfuvirtid resistent werden. Hinzu kommt, dass das Mittel - das in über 100 Produktionsschritten hergestellt wird und jährliche Kosten von rund 20000 Euro pro Patient verursacht - unter die Haut gespritzt werden muss und bei fast allen Patienten zu mitunter schmerzhaften Rötungen und Knötchen an der Einstichstelle führt.

"Dennoch ist Enfuvirtid ein weiterer wichtiger Pfeil im Köcher", bekräftigt der AIDS-Experte Hans-Jürgen Stellbrink, der selbst an der klinischen Erprobung der Substanz beteiligt war. Denn gegenüber den Reverse-Transkriptase- und Protease-Hemmern besitze Enfuvirtid einen völlig neuen Wirkungsmechanismus. Während die klassischen Mittel das Virus erst angreifen, wenn es in die Helferzellen eingedrungen ist, verhindert Enfuvirtid, dass der Erreger überhaupt in die Zellen hineingelangt. Nach demselben Prinzip wirkt rund ein Dutzend weiterer so genannter Eintritts-Inhibitoren, die derzeit erprobt werden und von denen manche demnächst auf den Markt kommen könnten. Einige Ärzte sprechen bereits von einer neuen Ära der Aids-Therapie.

Eine weitere Schwachstelle hat das HI-Virus: die "Integrase". Auch sie ist ein Enzym, das der Erreger braucht, um sich zu vermehren. Denn ohne sie kann er sich nicht in das Genom der befallenen Zellen einfügen.

"Die Integrase wäre ein idealer Angriffspunkt für neue Wirkstoffe", sagt Stellbrink. Allerdings sei das Enzym kompliziert gebaut und nur schwierig zu blockieren. Völlig offen bleibe daher, ob sich in absehbarer Zeit geeignete Mittel entwickeln ließen. "Manchmal verschwinden in der Pharmaforschung groß angekündigte Substanzen auch einfach wieder im Nirwana", sagt Stellbrink. (sma)