Das virtuelle Herz

Der Blutdruck des 70-jährigen Patienten war verdächtig niedrig, und die Ärzte am neuseeländischen Auckland-Krankenhaus standen vor einem Rätsel. Um die Ursache zu finden, hätten Chirurgen normalerweise den Brustraum des Patienten öffnen müssen.

Doch diesmal konnten die Ärzte auf ein ungewöhnliches experimentelles Diagnose-Werkzeug zurückgreifen: ein Computerprogramm, mit dessen Hilfe sich die Daten einer Kernspintomographie analysieren lassen. Die Software vergleicht den Herzschlag des Patienten mit dem eines "gesunden" Herzen; dieses besteht allerdings nicht aus Fleisch und Blut, sondern aus mathematischen Gleichungen.

Eine solche Analyse lieferte den Herzspezialisten den entscheidenden Hinweis nach 15 Minuten: Ein Bereich im Herzmuskel des Auckland-Patienten zuckte auf eine Art und Weise, wie sie für eine Herzklappenverengung charakteristisch ist - ohne Behandlung wäre der Patient wahrscheinlich binnen drei Jahren gestorben. "Das Programm hilft uns zu erkennen, an welcher Stelle der Herzmuskel versagen könnte", erklärt der Bioingenieur Peter Hunter von der University of Auckland, dessen Arbeitsgruppe die Software in Zusammenarbeit mit Siemens entwickelt hat.

Das Analyse-Programm ist nur eine von vielen Anwendungen, die in jüngster Zeit von einer globalen wissenschaftlichen Allianz entwickelt wurden - dem "cardiome project". Ehrgeiziges Ziel der Kooperation ist das virtuelle Herz: Angefangen von der einzelnen Herzmuskelzelle bis hin zum kompletten Organ soll ein Computermodell alle Einzelheiten und Abläufe, die elektrochemischen Aktivitäten von Millionen Zellen und den präzise abgestimmten Vorgang des Pumpens bildlich darstellen. Sogar unter verstopften Arterien oder geschwächten Muskeln soll das Modell "leiden" können und die fehlerhaften elektrischen Rhythmen nachahmen, die für Herzkrankheiten typisch sind.

Seit Jahrzehnten bereits arbeiten Wissenschaftler an einem Cardio-Computermodell. Doch dank des wachsenden Verständnisses darüber, wie das Herz arbeitet, der verbesserten Übersetzung dieser Einzelheiten in mathematische Gleichungen und exponentiell ansteigender Rechnerkapazität entstehen endlich lebensechte Modelle, die allmählich auch den Patienten nutzen. Erkenntnisse aus dem Projekt "Virtuelles Herz" liefern neue Denkanstöße für Diagnose, Therapie und Medikamentenentwicklung - potenzielle Hilfe für die 13 Millionen Menschen allein in den USA, die unter verstopften Herzkranzgefäßen oder auch seltenen angeborenen Herzfehlern leiden.

"Inzwischen können wir schon sehr genau im Computer simulieren, was bei einem Herzversagen in den einzelnen Zellen geschieht", sagt Andrew McCulloch von der University of California in San Diego, einer der führenden Wissenschaftler auf dem Gebiet. "So können wir vorhersagen, wie sich ein Medikament oder ein anderer Reiz auf den Herzschlag auswirken wird. Das beantwortet Fragen, für die sonst Laborexperimente oder klinische Studien notwendig wären."

Bislang ist das virtuelle Herz noch eine Baustelle; es kann nur wenige der komplizierten und noch immer rätselhaften Abläufe imitieren, die im echten Herzen ablaufen. Doch wenn die Computermodelle im Laufe der nächsten Jahre verbessert werden, dann könnten sie Diagnose und Behandlung von Herzkrankheiten revolutionieren. Mit ihrer Hilfe ließen sich neue Einblicke in die Arbeitsweise des Organs gewinnen und ohne große Kosten Medikamente, Diagnosegeräte und Operationsmethoden erproben, die für den Einsatz beim Menschen noch zu riskant sind.

Das Projekt "virtuelles Herz" hat keinen offiziellen Hauptsitz, es wird von Wissenschaftlern verteilt auf der ganzen Welt vorangetrieben. Ein wichtiger Teil der Forschungsarbeiten findet etwas abseits der alten, ehrwürdigen College-Bauten der Oxford University statt, in einem unscheinbaren modernen Gebäude, das inmitten seiner zinnenbewehrten Nachbarn etwas deplatziert wirkt. Das Zentrum für Herzforschung befindet sich in einem vierstöckigen Seitenflügel. Anstelle von spiegelblanken Laborbänken, Mikroskopen und Kulturgefäßen reihen sich ganz unspektakuläre Büroräume aneinander. Darinnen das, was man in Büros erwartet: Computer. Nicht einmal auf den Bildschirmen ist etwas Lebendiges zu sehen, bloß die lange Zeichenfolgen von Programmcodes.

Es ist das Reich von Denis Noble, dem Mann, der vor beinahe 45 Jahren nahezu im Alleingang das Forschungsgebiet der Herz-Modellierung ins Leben rief. Der heutige Leiter der Oxford Cardiac Electrophysiology Group ist unter den Doktoranden und Postdocs leicht auszumachen: ein schlanker, auffallend gut gekleideter 67-Jähriger, der vor Energie fast zu bersten scheint, während er zwischen seinen Mitarbeitern herumwirbelt. Deren Tätigkeitsfeld reicht vom Programmieren bis zur Gewebe-Analyse. Das Modellieren eines Herzens, so Noble, erfordert die Fähigkeiten der unterschiedlichsten Wissenschaftler, die normalerweise niemals miteinander zu tun hätten. "Das ist eine neue Form der Biowissenschaften", sagt er. "Der Schlüssel dazu ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit."

Das cardiome project reicht bis ins Jahr 1960 zurück, als Noble einen Satz Gleichungen ersann: Mit ihnen beschrieb er, wie die elektrische Aktivität von Herzzellen durch Kaliumionen gesteuert wird, die durch die Zellmembranen strömen. Sie führen zu wellenförmigen Aktivitätsmustern, die sich in den benachbarten Zellen ausbreiten und letztlich den koordinierten Herzschlag erzeugen. Damals war es eine bahnbrechende Idee, ein physiologisches Phänomen in mathematischen Gleichungen auszudrücken. Heute erscheint Nobles ursprüngliches Modell antiquiert, wenn man es mit der Arbeit seiner Gruppe vergleicht: monströse Formeln, die 23 Variablen enthalten und zwölf verschiedene Arten von zellulärem Ionenfluss berücksichtigen. Füttert man damit einen Computer, dann simuliert er Millisekunde für Millisekunde die Vorgänge in einer Herzzelle.

Doch das Modell einer einzigen Herzzelle ist nur der erste Schritt. Um Patienten mit Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz helfen zu können, benötigt man ein Abbild des gesamten Organs. Hier kommt Peter Hunter ins Spiel, ein früherer Kollege Nobles in Oxford. Während Noble mit einzelnen Zellen arbeitet, versucht Hunter den Aufbau und die mechanische Arbeitsweise des Herzens, also den Herzschlag, zu simulieren. Als Noble 1991 nach Auckland reiste, fand er Hunters Gruppe mit ultragenauen Messungen an Hundeherzen beschäftigt. "Diese Leute nahmen Millimeter für Millimeter die konservierten Herzen auseinander, ganz wie altmodische Anatomen", erinnert sich Noble.

Hunters Ziel war ein Modell, das die Lücke zwischen der Herzforschung auf zellulärer Ebene und der Struktur und Funktion des gesamten Organs schließen würde. In anderen Worten: Er wollte ein genaues Bild entwerfen, wie all diese Ionenflüsse in den Herzzellen zusammengenommen einen Herzschlag erzeugen und auf welche Weise dieser Prozess in kranken Herzen gestört wird.

Heute ist die Arbeit der Gruppen von Hunter und Noble in Modellen des ganzen Herzens vereint, welche die individuell berechneten Aktivitäten von bis zu zwölf Millionen virtuellen Herzzellen widerspiegeln. Ein echtes Herz besteht aus nahezu einer Milliarde Zellen, doch selbst die schnellsten verfügbaren Supercomputer können eine solche Menge nicht innerhalb einer angemessenen Zeit verarbeiten. Ohnehin sind manche der Auckland-Modelle - sie stellen die Herzen von Menschen, Hunden, Schweinen, Meerschweinen und Mäusen dar - so komplex, dass ein Supercomputer acht Stunden benötigt, um einen einzigen Herzschlag zu berechnen. "Das Modell zeigt, wie die elektrische Aktivität auf zellulärer Ebene entsteht", erläutert Hunter, "wie die elektrische Welle in mechanische Kontraktion im Herzmuskel umgewandelt wird, wie diese Kontraktion das Blut zum Fließen bringt und wie die Energie im ganzen System verteilt ist."

Ungeachtet der Komplexität dieser Modelle gab es aber immer noch ein fehlendes Element: die Gene. Wie man heute weiß, spielen Gene bei Herzkrankheiten eine große Rolle. Ein einziges vererbtes, ungünstiges Gen kann den sicheren Herztod in jungen Jahren bedeuten. Die gleiche Wirkung können Gene haben, die im Normalzustand gar keine Herzprobleme verursachen, wenn sie durch Umwelteinflüsse an- oder abgeschaltet werden - etwa durch Zigarettenrauch oder Stress. Um die Angelegenheit noch komplizierter zu machen: Herzkrankheiten selbst können Herzgene beeinflussen und so das Leiden verschlimmern oder weitere Komplikationen verursachen. Will man Herzkrankheiten wirklichkeitsgetreu simulieren, dann muss man auch diese genetischen Faktoren berücksichtigen.

Gemeinsam mit seinen Kollegen von der University of California versucht Andrew McCulloch, anhand von genetisch veränderten Mäusen Gene zu identifizieren, die bei Herzkrankheiten eine Rolle spielen. Mit den Ergebnissen verfeinert er die Computersimulationen des Herzens. Bei den Mäusen ist jeweils ein bestimmtes Gen entweder dauerhaft aktiv oder ausgeschaltet. Wenn nun etwa eine Maus mit einem dauerhaft aktivierten Gen in einem ungewöhnlich jungen Alter eine Herzkrankheit entwickelt, kann das Computermodell entsprechend angepasst werden: Die Aktivierung dieses Gens löst dann im virtuellen Herz ebenfalls die Krankheit aus. Das virtuelle Herz liefert schon heute ein anschauliches Abbild des lebenswichtigen Organs. Doch entspricht dieses Bild auch der Realität? Die Modelle sollen voraussagen, wie sich ein echtes Herz verhalten würde - doch müssen die Forscher überprüfen, ob diese Vorhersagen zutreffen. Eine Lösung für dieses Problem hat der Informatiker Chris Johnson parat, der das Scientific and Computing Imaging Institute an der University of Utah in Salt Lake City leitet: Er hat einen Weg gefunden, um die Modelle mit den klinischen Daten von freiwilligen Probanden zu vergleichen.

Das wichtigste Diagnosewerkzeug, mit dem man die elektrische Erregung im Herz untersuchen kann, ist ein Elektrokardiogramm, bei dem die Potenzialänderung mittels zwölf Elektroden abgeleitet wird. Doch auf diese Weise erhält man nur ein vergleichsweise grobes Bild. Dagegen enthält die "Jacke", die am Cardiovascular Research and Training Institute in Utah entwickelt wurde, 192 Elektroden, und zusammen mit der gängigen Kernspinresonanztomographie erhält Chris Johnson so eine weitaus vollständigere Datensammlung.

Um die Messdaten von Jacke und Tomographie in das detaillierte Bild der elektrischen Aktivität im Herz zu übersetzen, beobachtet Johnson zunächst, wie Knochen, Blut, Fett und Muskeln ein elektrisches Signal verändern, während es vom Herz zur Haut wandert. Auf diese Weise kann er eine Karte entwerfen, die zu jedem Zeitpunkt das elektrische Potenzial an jedem Ort im Körper wiedergibt. "Wir messen die Spannung von außen und können daraus schließen, wie hoch sie auf der Oberfläche des Herzens ist", sagt er. Anhand dieser Messung lässt sich herausfinden, ob die millisekundengenauen Vorhersagen zutreffen - die Berechnungen werden immer mehr verfeinert und der Wirklichkeit angenähert.

Darüber hinaus werden Johnsons Modelle und die Elektroden-Jacke bereits versuchsweise von Kardiologen eingesetzt, um Herzkrankheiten zu erkennen. Elektrokardiogramme sehen - außer für die besten Experten - auch bei potenziell tödlichen Arterienverengungen oft völlig unauffällig aus. Die Jacke dagegen erzeugt Bilder, die denen der Kernspintomographie nahe kommen: Blockaden und andere krankhafte Veränderungen werden mit solcher Deutlichkeit sichtbar, dass sogar ein Laie sie erkennen kann. Die Gruppe von Johnson hat hierfür eine Software entwickelt, durch die man die Simulationen mit speziellen 3-D-Brillen dreidimensional betrachten kann. Der verbesserte Blick könnte es beispielsweise Ärzten ermöglichen, rechtzeitig eine medikamentöse Therapie oder die Erweiterung verstopfter Arterien anzuordnen, und damit Herzinfarkten vorzubeugen oder schwerwiegendere Eingriffe wie Bypass-Operationen zu vermeiden.

Das virtuelle Herz fing im Verlauf der letzten zwölf Jahre allmählich an zu pochen, doch bis zur Vollkommenheit ist es noch ein weiter Weg. "Wir können den Herzschlag über eine Zeitspanne von zehn Minuten simulieren", sagt McCulloch. "Aber unsere Modelle sind nicht in der Lage, den natürlichen Verlauf der Krankheit wiederzugeben - wie eine Herzzelle nach und nach vom normalen in den kranken Zustand übergeht und schließlich ganz ausfällt."

Eine Schwierigkeit dabei: Zwar arbeiten auf der ganzen Welt hunderte von Wissenschaftlern daran, die Funktionsweise des Herzens zu verstehen. Doch Biologen sind selten dafür ausgebildet, Messdaten zu ermitteln, mit denen man die mathematischen Formeln füttern kann, aus denen die Computermodelle bestehen. "Wenn man ihnen damit kommt, dass sie ihre Ergebnisse in Formeln ausdrücken sollen, schalten manche einfach auf Durchzug", sagt Paul Herrling, Forschungsleiter des Pharmakonzerns Novartis.

Und doch trägt das Cardiome bereits zur medizinischen Forschung bei - vor allem als Werkzeug, um bessere Herzmedikamente zu entwickeln. Beispielsweise setzt Novartis Herzmodelle bei der Entwicklung ein: Die beobachteten Auswirkungen, die ein Wirkstoff auf eine Herzzelle hat, werden in den Computer eingegeben, und mit ihrer Hilfe soll das Modell vorhersagen, wie sich die Veränderungen auf Herzrhythmus und Blutfluss auswirken. "Uns sind bereits Vorhersagen gelungen, auf welche Ionenkanäle in Herzzellen man mit Medikamenten einwirken muss, um die Herzrhythmusstörungen nach einem Infarkt zu vermindern", sagt Herrling. Das Cardiome, so betont er, muss noch lange weiterentwickelt werden, bevor detaillierte, vollständige und exakte Vorhersagen darüber möglich sind, wie das Herz auf die große Auswahl potenzieller Wirkstoffe reagieren wird. "Doch wir haben eine ausreichende Anzahl von Elementen zusammengetragen und einen guten Start hingelegt", sagt Herrling.

Das virtuelle Herz hilft auch bei der Entwicklung neuer Operationsmethoden. So leiden etwa fünf Millionen Amerikaner unter Herzinsuffizienz. Bei einer noch relativ neuen, aber immer häufiger angewandten Behandlungsmethode setzt man den Patienten zwei Schrittmacher ein, um dem anormalen Herzrhythmus entgegenzuwirken, der für die Krankheit typisch ist. Eine Schwierigkeit besteht darin, das zeitliche Muster für eine elektrische Stimulation herauszufinden, das einen kräftigen Herzschlag sicherstellt. Deshalb hat McCulloch eines seiner Modelle so umprogrammiert, dass es ein krankes Herz mit zwei Schrittmachern simuliert. Auf diese Weise kann er an einem Computer experimentieren, um das optimale Timing für beide Impulse herauszufinden. "Die Hersteller von Schrittmachern zeigen bereits ein großes Interesse an meiner Arbeit", sagt er.

So faszinierend diese ersten Anwendungen auch sind, die Forscher haben weitaus größere Ambitionen: der virtuelle Patient ist das Fernziel. Damit ließe sich zum Beispiel untersuchen, wie sich ein experimentelles Herzmedikament auf die Nieren auswirkt; oder man könnte die langfristigen Auswirkungen einer fettreichen Ernährung innerhalb weniger Wochen erkennen und müsste nicht menschliche Probanden über Jahre hinweg beobachten.

An einem ersten kleinen Schritt in Richtung dieses kühnen Ziels beteiligt sich Hunter, indem er die Entwicklung der Programmiersprache CellML mitbetreut. Der offene Standard beruht auf XML, das beim Webdesign eingesetzt wird. In den nächsten zwei bis drei Jahrzehnten werden CellML und andere standardisierte Hilfsmittel das virtuelle Herz mit den Simulationen anderer Organe vereinen. "Wir alle sind an einer Infrastruktur interessiert, durch die unsere Arbeit weiter ausbaufähig wird und sich auf andere Anwendungen, auf anderen Ebenen erweitern lässt", so Johnson. "Wir wollen nicht, dass das Cardiome etwas Einmaliges bleibt."

Aus all der Begeisterung für Computermodelle könnte dereinst ein handfester Nutzen hervorgehen: Je besser wir darin werden, virtuelle Herzkrankheiten zu erschaffen, desto weniger werden wir davon in der Wirklichkeit zu sehen bekommen. (sma)