Gutes Cholesterin kontra Alzheimer

Forscher untersuchen die Wirksamkeit von Herzmedikamenten gegen Demenzerkrankungen.

Eine Genvariante, die in früheren Untersuchungen mit einer langen Lebenserwartung in Verbindung gebracht wurde, könnte auch vor der Entwicklung von Alzheimer und anderer Demenzerkrankungen schützen. Der genetische Code für das Protein namens CETP beeinflusst eigentlich den Cholesterinstoffwechsel, in dem es das Niveau sogenannter High-Density-Lipoproteine (HDLs) erhöht. HDL gilt als "gutes" Cholesterin, das das Herz schützen kann.

Noch ist unklar, warum die Wirkung des Gens auch ein gesundes Altern des Gehirns zu ermöglichen scheint. Dennoch dürfte die Entdeckung, die Forscher am Albert Einstein College of Medicine in New York machten, das Interesse an Medikamenten erhöhen, die helfen, dass mehr "gutes" Cholesterin entsteht. Mehrere davon werden derzeit als Wirkstoff gegen Herzerkrankungen getestet.

Schon in einer älteren Studie, bei der jüdische Menschen aschkenasischer Herkunft untersucht wurden, hatte sich ergeben, dass die CETP-Variante bei Menschen, die ein sehr hohes Alter erreichen, häufiger vorkommt. Personen mit dieser Genausstattung zeigten außerdem grundsätzlich bessere kognitive Fähigkeiten auch in späten Lebensjahren. Aschkenasim, die aus Osteuropa stammen, werden gerne zu solchen Reihenuntersuchungen gebeten, weil sie von einer relativ kleinen Gründerpopulation abstammen. Ihr Erbgut ist deshalb einheitlicher als bei anderen Bevölkerungsteilen, so dass sich leichter sinnvolle genetische Anknüpfungspunkte finden lassen.

Die nun erfolgte zweite Untersuchung der gleichen Gruppe mit einer breiteren Sampling-Basis ergab, dass Personen mit zwei Kopien der schützenden Genvariante eine 70 Prozent geringere Wahrscheinlichkeit hatten, an Alzheimer und anderen Demenzproblemen zu erkranken. Auch ihr Gedächtnis blieb deutlich länger agil. "Das ist ein riesiger Wert. Ich kenne keinen anderen genetischen Faktor, der einen solchen Effekt hätte", sagt Richard Lipton, leitender Autor der Studie.

"Die Rate, mit der die Alzheimer- und Demenzneigung abnimmt, ist äußerst beeindruckend", sagt Benjamin Wolozin, Neurologe am Alzheimer-Zentrum der Boston University, zu der Studie. "Ich denke, dass es zunehmend Beweise dafür gibt, dass Faktoren, die das Herz-Kreislauf-System schützen, auch gegen Demenz helfen." Wolozin warnt allerdings, dass es bereits andere Untersuchungen zu den gleichen Genen gab, bei denen es "gemischte Resultate" gegeben habe. Ganz klar sei das alles deshalb noch nicht.

Die neue Studie ist Teil der Einstein Aging Study, einer auf viele Jahre angelegten Untersuchung einer ethnisch breiten Gruppe von Personen aus dem New Yorker Stadtteil Bronx, die allesamt 70 Jahre oder älter sind. Keiner von ihnen zeigte zu Beginn Anzeichen von Demenz. Die Teilnehmer werden regelmäßig in ihrer kognitiven Leistungsfähigkeit untersucht, außerdem erhalten sie jährlich medizinische und neurologische Checks.

Wie häufig die schützende CETP-Variante in der regulären Bevölkerung vorkommt, ist bislang noch weitgehend unklar. Liptons Hochrechnungen zufolge könnte die Frequenz bei rund fünf Prozent der 60jährigen liegen und bei rund 25 Prozent aller über 100. "Es ist eines der robusteren Langlebigkeitsgene, die wir identifiziert haben", sagt er. Die Einstein-Forscher versuchen nun, ihre Ergebnisse in einer anderen Untersuchungsgruppe zu replizieren. Sie hoffen, weitere Genvarianten aufzudecken, die gegen Alzheimer schützen.

Menschen mit dieser Genvariante produzieren ein weniger aktives CETP-Protein, was wiederum das HDL-Niveau steigert. HDL spielt eine wichtige Rolle in den Membranen der Nervenzellen im Gehirn, über genauere Abläufe ist jedoch wenig bekannt. "Es könnte sein, dass die Partikelgröße bestimmter Lipoproteine im Blut erhöht wird", meint Amy Sanders, Ärztin am Einstein-Institut und zusammen mit Lipton leitende Autorin der Studie. Wie genau das erfolge, sei aber noch unklar.

"Ich würde spekulieren, dass das HDL dabei hilft, Blut ins Gehirn zu pumpen", meint Neurologe Wolozin, "Wir wissen, dass ein geringerer Blutfluss einer der ersten Veränderungen bei Demenz ist. Alles, was ihn erhält, hilft."

Die Ergebnisse untermauern die Theorie einer Verbindung zwischen Cholesterinspiegel und Demenz. Ein weiterer genetischer Faktor, der in früheren Untersuchungen mit dem Alzheimer-Risiko in Verbindung gebracht wurde, ist das Gen Apolipoprotein E (APOE), das ebenfalls den Cholesterinstoffwechsel tangiert. Eine Variante namens APOE4 erhöht das Risiko von Alzheimer offenbar signifikant, während eine wesentlich seltenere namens APOE2 vor der Krankheit zu schützen scheint.

Pharmafirmen entwickeln bereits Wirkstoffe, die die Effekte von APOE2 und Co. nachahmen – ursprünglich zur Vorbeugung von Herzkrankheiten. Diese sogenannten CETP-Hemmer erhöhen das HDL, was Forscher für einen potenziellen Herzschutz halten. Allerdings ist der Weg lang und steinig. Der erste CETP-Hemmer, der am Menschen getestet wurde, Torcetrapib von Pfizer, war ein milliardenschwerer Misserfolg. Statt dem Herz zu helfen, erhöhte der Stoff sogar den Blutdruck, so dass die Tests bereits 2006 eingestellt werden mussten.

Seither kamen Forscher zu dem Schluss, dass der negative Effekt wohl mit dem Wirkstoffmolekül zusammenhing – und nicht etwa mit seiner Wirkweise. Eine Handvoll anderer CETP-Hemmer werden derzeit deshalb gerade klinisch getestet, darunter solche von Roche (Dalcetrapib) und Merck (Anacetrapib). Beide scheinen das gute Cholesterin zu erhöhen, ohne den Blutdruck anzutasten. Allerdings sind Fragen nach der Langzeitsicherheit und des endgültigen Wirknachweises noch nicht beantwortet.

"Ich denke, dass diejenigen, die heute an diesen HDL-erhöhenden Medikamenten arbeiten, über kurz oder lang kognitive Untersuchungen in ihre Studien aufnehmen werden. Dann lässt sich auch diese mögliche Schutzfunktion erforschen", meint Lipton. Erste Studien am Mäusemodell von Alzheimer hatten allerdings ergeben, dass CETP-Hemmer nur einen mäßigen Schutz bieten.

Anders Olsson, Arzt und Forscher an der Universität von Linköping in Schweden, testet den CETP-Hemmer von Roche derzeit an Menschen mit Herzkrankheiten. Die Patientengruppe sei nicht besonders gut für Kognitionstests geeignet, räumt er ein. "Die aktuellen Erkenntnisse legen aber nahe, dass diese Messpunkte integriert werden sollten."

Medikamente gegen Alzheimer sind zwar bereits auf dem Markt, doch keines von ihnen ist zur Vorbeugung freigegeben. "Die Tatsache, dass es vier Millionen Amerikaner mit Alzheimer gibt und dieser Wert ständig steigt, zeigt, wie groß das gesellschaftliche Bedürfnis nach Maßnahmen wäre, die die Krankheit verhindern", sagt Lipton. (bsc)