Auf dem Weg zur Ökotechnik

Grundlagenforschung und Biotechnik müssen kein Gegensatz sein, finden die MIT-Forscher Edward Boyden und Brian Chow. Am Beispiel der Optogenetik zeigen sie, wie eine kluge Kombination von beiden einen neuen Zweig der Technik hervorbringen kann – und dabei von der natürlichen Biodiversität profitiert.

„Zu allen Zeiten haben wir immer wieder auf das Inventar der Natur zurückgegriffen, um Heilung für Krankheiten zu finden“, stellten die Vereinten Nationen fest, als sie 2010 zum Jahr der Biodiversität erklärten. In Milliarden von Jahren hat die Evolution natürliche Organismen mit einer unglaublichen Vielfalt genetisch kodierten Reichtums ausgestattet, der uns Menschen helfen kann, unsere Physiologie zu verstehen und die Medizin weiterzuentwickeln.

Mit natürlichen Produkten wie Penicillin oder Aspirin werden tagtäglich Krankheiten behandelt, Viren können Gene für eine Therapie in unseren Körper einschleusen, Hefe und Mais liefern gar Biokraftstoffe. Einige unserer wichtigsten biologischen Werkzeuge wie die Polymerase-Kettenreaktion – die die Vervielfältigung und Analyse kurzer DNA-Stränge ermöglicht – oder das grün fluoreszierende Protein (GFP) – für die Visualisierung von Zellprozessen – bauen auf Genen aus hochspezialisierten Organismen auf, die in ökologischen Nischen leben. Die Frage ist jedoch: Wie gelangen diese genetischen Werkzeuge aus der Wildnis ins Labor oder ans Krankenbett?Viele biotechnische Anwendungen sind erst lange nach einer Entdeckung in der Grundlagenforschung entwickelt worden. Ein Beispiel ist jenes GFP, das Osamu Shimomura in den 1960er Jahren aus Quallen isolierte und das ihm 2008 den Chemienobelpreis einbrachte. Shimomura sagte einmal: „Ich forsche nicht für Anwendungen oder irgendeinen Nutzen, sondern um zu verstehen, warum Quallen leuchten.

“Es dauerte 30 Jahre, bis Douglas Prashter, Martin Chalfie und Roger Tsien das GFP-Gen isoliert hatten. Dann begannen sie, das Gen zu verändern, und stießen damit zahllose neue Studien an.Biotechnologien können durchaus aus der gezielten Untersuchung der Natur hervorgehen, mitunter jedoch mit einer beträchtlichen Verzögerung. Jedes Gen ist ein potenzielles Werkzeug, um biologische Prozesse zu stören oder zu beobachten. Das setzt voraus, dass Bioingenieure sich von vorneherein bewusst sind, dass jedes Naturprodukt in ein Werkzeug verwandelt werden könnte.

Umgekehrt profitieren biotechnische Vorhaben zumindest teilweise von natürlichen Prozessen – sei es, um magnetische Nanopartikel herzustellen oder Wärme zu messen, sei es, um strukturelle Polymere zu synthetisieren oder komplexe Berechnungen vorzunehmen. Die entscheidende Frage in der Grundlagenforschung ist oft, wie verbreitet ein Prozess in der biologischen Vielfalt ist. Ein Bioingenieur hingegen braucht nur ein Exemplar eines biologischen Objekts, um dann mit dem Kopieren, Umbauen und Anpassen zu beginnen.

Wenn wir Biotechnik noch häufiger direkt mit Ökologie und Grundlagenforschung verbänden – was auf ein „Econeering“, eine „Ökotechnik“ hinausliefe –, könnten wir gemeinsam noch rascher dringende biotechnische Aufgaben lösen und Gelder in die Grundlagenforschung leiten. Deren Entdeckungen wiederum könnten von Wissenschaftlern schneller umgesetzt werden.

Wir sind seit kurzem dabei, einige Grundprinzipien dieser Ökotechnik zu untersuchen – zum Beispiel auf dem neuen Gebiet der „Optogenetik“. Dabei werden natürliche Stoffe eingesetzt, um biologische Prozesse mit Hilfe von Licht zu steuern. Ein Beispiel: Opsine sind lichtempfindliche Proteine, die die elektrische Spannung in Zellen verändern, wenn Licht auf sie fällt – eine Art winzige, genetisch kodierte Solarzellen. Häufig finden sich Opsine in Organismen, die in extremen Umgebungen wie Salzseen leben. Mit Hilfe dieser Proteine verwandeln die Organismen Licht in biologisch verwertbare Energie. Dieser Prozess ist ein Vorläufer der Photosynthese.

Seit den 1970er Jahren sind Opsine von Pflanzenbiologen, Bakteriologen und Protein-Biochemikern gründlich studiert worden. Deren Ziel war, den Mechanismus dieser Licht-betriebenen Biomaschinen herauszufinden. Einer der beiden Autoren dieses Textes (Boyden) entdeckte vor ungefähr zehn Jahren, dass Zellen, die elektrische Signale abgeben – Nervenzellen etwa –, sich auf diese Weise manipulieren lassen. Scheint Licht auf sie, ändert sich ihre elektrische Aktivität.

Das könnte nun für die Neurowissenschaft äußerst nützlich sein: Mit dem Verfahren ließe sich feststellen, welche Rolle ein bestimmter Zelltyp in einer neuronalen Wirkungskette spielt, die ein normales oder ein pathologisches Verhalten auslöst. Auch andere Zellarten, die elektrisch angeregt werden können – Herz-, Immun- oder Muskelzellen – könnten Forscher damit auf ihre Funktion in Organen oder im ganzen Körper untersuchen. Mehr noch: In neuen Verfahren wie der Tiefenstimulierung des Gehirns könnten Opsine Wege zu neuen Therapien bei Nervenleiden weisen.

Diese erste „exemplarische Phase“ der Ökotechnik wurde vor etwa zehn Jahren durch verschiedene wissenschaftliche Artikeln angestoßen. Sie zeigten zum Beispiel, dass sich Opsine aus Archaebakterien und Algen für den Einsatz in elektrisch stimulierbaren Säugetierzellen eigneten (Okuno et al. 1999, Nagel et al. 2003). Grundlagenforschung führte hier direkt zu biotechnisch nutzbaren Erkenntnissen. Wir konnten 2005 und 2007 gemeinsam mit unseren Kollegen zeigen, dass über diese Moleküle, wenn sie aus dem entsprechenden Gen in Neuronen gebildet werden, Nervenzellen mittels Licht angeregt oder stillgelegt werden können. Seitdem hat dieses Verfahren Einzug in Wirkstofftests und die Entwicklung von Therapien gegen Nervenleiden gehalten.

Auch will man damit herausfinden, wie neuronale Schaltkreise Empfindungen, Bewegungen, Wahrnehmung oder Gefühle in Gang setzen. Nun tritt die Ökotechnik in die „Klassifizierungsphase“ ein: Wir haben inzwischen genug Daten, um abzuleiten, aus welchen ökologischen Ressourcen sich Werkzeuge für bestimmte biotechnische Ziele entwickeln lassen. In einem vor zwei Wochen in Nature veröffentlichen Aufsatz haben wir Opsine aus allen Reichen von Lebewesen – außer dem der Tiere – beschrieben. Dabei kamen verschiedenen Klassen von Opsinen zum Vorschein, die jeweils unterschiedliche Eigenschaften haben.

So reagieren Opsine aus Pilzen stärker auf blaues Licht als Opsine aus Archaebakterien, die eher auf gelbes oder rotes Licht ansprechen. Beide Klassen zusammen können so mit verschiedenfarbigem Licht zwei Gruppen von Neuronen anregen. Damit lässt sich etwa untersuchen, wie zwei miteinander verschaltete Populationen von Hirnzellen zusammenwirken und möglicherweise auch die Aktivität verschiedener Zelltypen verändern – was für neue Therapien interessant ist. Aufbauend auf Daten anderer Forscher fingen wir dann an, die Opsin-Gene mutieren zu lassen, um die verschiedenen Klassen besser zu verstehen. Dank dieser künstlichen Opsine konnten wir nicht nur genauer abschätzen, welches biotechnische Potenzial sie haben, sondern auch, wo wir in der Natur suchen müssen, wenn wir spezielle Eigenschaften von Opsinen noch erweitern wollen.

In unserem derzeitigen Modell der Ökotechnik stehen sowohl die „exemplarische Phase“ als auch die „Klassifizierungsphase“ für eine produktive Wechselwirkung zwischen Bioingenieuren einerseits und Ökologen und Biologen andererseits. In der ersten Phase testeten beide Lager nützliche Stoffe, in der zweiten halfen ihnen synthetische Biologie und genomische Verfahren zu einer systematischen Einteilung der Stoffeigenschaften in Klassen.

Etwas Ähnliches ist kürzlich beim Fluoreszenzprotein GFP geschehen. Man wusste seit längerem, dass natürliche GFP-Mutationen in Quallen auch zu blau oder gelb leuchtenden Proteinen führen können, aber nicht zu roten. Vor zehn Jahren wurde dann ein rot fluoreszierendes Protein in Korallen entdeckt – und mittels Biotechnik hat man daraus nun Moleküle entwickelt, die auch rot oder violett leuchten können. Der hier beschriebene Ablauf – einen Stoffkandidaten finden, eine Klasse definieren und das Ganze wiederholen – könnte zum Standardprocedere für die Ökotechnik werden, in dem zufällige Optimierung, wissenschaftliche Kenntnisse und Ingenieurskunst zusammenkommen.

Man könnte nun fragen: Waren die Opsin-Forscher erfolgreicher als die Fluoreszenzprotein-Forscher, als sie die Umsetzung von Erkenntnissen aus der Grundlagenforschung beschleunigten? Nein, denn eines der Opsine, die wir in unserem Paper untersucht haben, wurde erstmals in den frühen 1970ern charakterisiert. Es konnte die elektrische Spannung von Säugetierzellen besser verändern als viele andere Opsine in unserer Studie. Wir haben also 40 Jahre einen Kandidaten vor der Nase gehabt und ihn nicht bemerkt.

Auch wenn beide Forschungsgebiete – Opsine und fluoreszierende Proteine – sich ergänzen, ließe sich ihre Zusammenarbeit noch verbessern. Regelmäßige große Konferenzen von an Ökologie und an Organismen interessierten Forschern könnten helfen herauszufinden, welche natürliche Ressourcen gründlicher untersucht und welche biotechnischen Konzept weiter verfolgt werden sollten. Schnittstellen in der Finanzierung und in der Forschung könnten den Austausch sowohl von Erkenntnissen als auch von geeigneten Stoffen erleichtern. Der nächste Schritt wäre, Bioingenieuren und Grundlagenforschern das Knowhow des jeweils anderen zu beizubringen. Viele Bioingenieure würden davon profitieren, wenn sie selbst Spezies in Ozeanen und Wüsten aufspüren und charakterisieren könnten. Und vielen Biologen und Ökologen würde es helfen, neue Verfahren etwa für medizinische Forschungsaufgaben selbst einsetzen zu können.

Um die Vision der Ökotechnik wahr zu machen, sollten wir Technologien entwickeln, mit denen sich die Funktionen biologischer Untersysteme rasch und umfassend bestimmen lassen. Vielleicht könnten dann Grundlagenforschung und biotechnische Abschätzungen in einem Rutsch erledigt werden. Geräte, die am Fundort den Phänotyp einer Spezies bestimmen sowie Gene, Gen-Netzwerke und ihre Funktionen entschlüsseln können, würden mit Verfahren der gerichteten Evolution die physiologische Bewertung von Genprodukten und ihrer Wechselwirkung beschleunigen. Werkzeuge aus der Bioinformatik könnten wiederum für die Visualisierung nützlich sein: Lässt sich die Ökologie mit einer Art „biotechnischen Linse“ betrachten, mit der wir Nischen der Evolution aufspüren, die bislang nicht erforscht worden sind?Im Idealfall wird ein Werkzeugkasten der Ökotechnik entstehen, mit dem wir einige der größten Herausforderungen meistern können: nicht nur Hirnkrankheiten, sondern auch Aufgaben in komplexen Gebieten wie Energie, Antibiotika-Resistenzen, Entsalzung oder Klima. Wenn es uns gelingt, natürliche Ressourcen besser zu verstehen, für Erfindungen zu nutzen und sie zu erhalten, können wir uns eine in Milliarden von Jahren gewachsene natürliche Biotechnik zueigen machen. Dies wird von großem Vorteil sein, um die drängenden Probleme unserer Zeit anzupacken – und künftigen Generationen helfen, ihre zu lösen. (nbo)