Knockouts: Auf der Suche nach dem Ausnahme-Erbgut
Pharma-Unternehmen arbeiten gezielt an der Entwicklung von Medikamenten, die sich für genetische Sonderfälle eignen.
Wem wichtige Gene fehlen, der erkrankt oft an schweren Leiden. An zystischer Fibrose etwa oder neurodegenerativen Muskelerkrankungen. In einigen Fällen haben die Ausfälle jedoch unerwartet positive Auswirkungen. Das prominenteste Beispiel sind wohl Menschen, die das Fehlen des CCR5-Gens immun macht gegen HIV. Weniger bekannt, aber mindestens ebenso weitreichend: Das Fehlen des PCSK9-Gens, das eine Rolle im Fettstoffwechsel spielt. Betroffene haben keinerlei böses Cholesterin im Blut. Menschen wie sie nennen Forscher "Knockouts" und versprechen sich von der Untersuchung ihres Erbguts neuen Aufwind, berichtet Technology Review.
Der Begriff bezeichnet ursprünglich Versuchsmäuse, denen gentechnisch einzelne Gene entfernt wurden. Das ist gängige Praxis, um aus den Ausfallerscheinungen auf die Funktion der DNA-Stücke schließen zu können. Nachdem Forscher der University of Texas die PCSK9-Knockouts vor zehn Jahren entdeckt hatten, stürzten sich mehrere Pharma-Unternehmen in die Entwicklung von Medikamenten, die bei Patienten mit hohem Cholesterinwert die Aktivität des Gens blockieren sollen.
Mit Erfolg: Zwei Antikörper-Medikamente von Amgen und Regeneron Pharmaceuticals nähern sich jetzt der Zulassungsphase in den USA. Sie sollen den Gehalt an bösem Cholesterin den klinischen Studien zufolge um 50 bis 75 Prozent senken.
Suche nach Sonderfällen
Regeneron sucht inzwischen systematisch nach solchen genetischen Sonderfällen. Denn sie liefern unschätzbare Hinweise darauf, ob ein medikamentöser Knockout bei Kranken Nebenwirkungen hätte oder nicht. In einem neuen Forschungszentrum im Bundesstaat New York will das Unternehmen in den kommenden fünf Jahren das Erbgut von 100.000 Freiwilligen sequenzieren und sie in eine riesige Datenbank einfüttern. Regeneron prüft ihre Krankenakten und untersucht sie ausführlich, um potenziell schädliche Begleiterscheinungen aufzudecken. Bei PCSK9 konnte das Unternehmen nicht nur zeigen, dass der Cholesterinwert ohne das Gen viel niedriger ist. Wichtiger noch war der Nachweis, dass sie auch seltener an einem Herzinfarkt sterben.
"Das wird in Zukunft der Hauptweg für die Erforschung von Krankheiten sein", prognostiziert Sekar Kathiresan. Der Herzgefäß-Spezialist vom Massachusetts General Hospital in Boston ist Berater bei Regeneron. Um nicht in einem Berg von Gendaten zu versinken, will sich Regeneron nur auf ganz bestimmte Fälle konzentrieren: Das Unternehmen untersucht jene Gene, für die es bereits hemmende oder blockierende Medikamente entwickelt. Für zwei Drittel seiner Projekte hat das Unternehmen bereits passende Probanden gefunden. "Normalerweise sind es nur ein oder zwei Menschen, aber es gibt auch Fälle, wo wir schon Hunderte passende Individuen gefunden haben", sagt Aris Baras, Forschungsleiter von Regeneron.
Auch das isländische Genetik-Unternehmen DeCode Genetics erstellt gerade einen Knockout-Katalog für Menschen. 8000 Probanden hat es bereits für eine umfangreiche Testbatterie aus 500 Untersuchungen eingeladen, die von Gewichtsmessungen über Bluttests bis hin zu Gehirnscans und IQ-Tests reichen. DeCode-Chef Kari Stefansson glaubt allerdings nicht, dass Knockouts ein leichter Weg zu neuen Blockbuster-Medikamenten sind. "Da ist schon etwas dran, aber es ist auch eine unglaubliche Vereinfachung. Die meisten Szenarien sind viel komplexer." (Antonio Regalado) / (bsc)
