Kann RNA-Interferenz Gene auch anschalten?

Anfang Februar trafen sich mehr als 700 Wissenschaftler fünf Tage lang im Skiparadies Keystone im amerikanischen Colorado. Für den vielfach vorhandenen Schnee interessierten sie sich dabei allerdings nur am Rande. Die Forscher waren zusammengekommen, um die Möglichkeiten der Verwendung der RNA-Interferenz zur Entwicklung von Gentherapie-Verfahren gegen zahlreiche Krankheiten auszuloten - von Krebs über neurologische und respiratorische Erkrankungen bis hin zu HIV.

Vor gut acht Jahren entdeckten die Forscher Craig Mello (University of Massachusetts Medical School) und Andrew Fire (Stanford University School of Medicine), dass die RNA, der "kleine Cousin" der DNA, eine zentrale Rolle bei der Regulierung des Genausdrucks spielt: RNA kann Gene abschalten. Für ihre Beschreibung der so genannten RNA-Interferenz (RNAi) gewannen Mello und Fire 2006 dann den Nobelpreis.

Die beiden Forscher hatten herausgefunden, dass RNA die Auslieferung der Genbotschaft an Proteine blockieren konnte - und sich somit Gene abschalten ließen. Seither verfolgen Forscher auf der ganzen Welt diese Idee und versuchen, mit Hilfe von RNAi verschiedene Erbgutgruppen zu deaktivieren - besonders jene natürlich, die Krankheiten verursachen.

Wenig bekannt ist bislang allerdings die Rolle, die die RNA bei der Aktivierung von Genen spielt. Dieses Phänomen fiel erstmals den Forschern Bethany Janowski und David Corey auf - als Zufallsfund bei einem anderen Forschungsvorhaben. Ihre Studie, die kürzlich in Nature Chemical Biology veröffentlicht wurde, zeigte erstmals, dass RNA auch einen genetischen "Anschalter" zu besitzen scheint. Das Ergebnis der beiden Wissenschaftler, die am Southwestern-Medizinzentrum der University of Texas arbeiten, wurde in Keystone ausführlich präsentiert.

2005 untersuchten die beiden Forscher den Nutzen von RNA zur Abschaltung bestimmter Gene, die mit Brustkrebs in Verbindung stehen. Dabei injizierten sie RNA-Stränge in eine Kultur aus menschlichen Brustkrebszellen, die eine große Anzahl an Rezeptoren für das Hormon Progesteron besaßen. Dabei ergab sich, dass sich so das Gen blockieren ließ, das diese Rezeptoren kontrollierte. Im Endergebnis wurde die Progesteron-Produktion reduziert - und es ist bekannt, dass unterschiedliche Progesteron-Spiegel das Wachstum von Krebszellen beeinflussen kann.

Bei näherer Untersuchung stellten Janowski und Corey allerdings fest, dass eine geringe Anzahl der injizierten RNA-Stränge den gegenteiligen Effekt hatten - sie aktivierten das Progesteron-Gen leicht. Diese Auswirkungen hatten die beiden Forscher nicht erwartet. Sie isolierten die aktivierenden RNA-Stränge daraufhin und gaben sie schließlich in eine Kultur aus Krebszellen mit wenigen Progesteron-Rezeptoren. Das Ergebnis: Die RNA schaltete den Genausdruck für diese Rezeptoren an, was zu einer zusätzlichen Progesteron-Produktion führte.

"Unsere Studie brach mit einem echten Dogma", erklärt Janowski, die Dozentin für Pharmakologie ist und das Forscherteam leitete. "Dass RNA eine wichtige regulierende Rolle bei der Verhinderung des Genausdrucks spielt, mussten die Leute erst einmal annehmen. Auf biologischer Ebene macht es aber sehr viel Sinn: Wenn RNA Gene blockieren kann, müsste sie auch dazu fähig sein, sie anzuschalten."

Die Möglichkeit, Gene sowohl an- als auch auszuschalten, hätte große Auswirkungen auf die Behandlung von Krankheiten mit Erbgut-Komponenente. So hat die Entwicklung einer Krebserkrankung zumindest teilweise mit einer Mutation von Genen zu tun, die das Zellwachstum kontrollieren. Der Körper enthält Gene, die Tumore normalerweise natürlich unterdrücken. Mutationen, die diese Gene ausschalten, können zu unkontrolliertem Tumorwachstum führen. Janowski und Corey glauben, dass das erneute Anschalten dieser Gene das Wachstum von Krebszellen eindämmen könnte.

Bislang ist allerdings noch unklar, wie der Anschaltvorgang mit Hilfe von RNA genau funktioniert. In den Experimenten wurde die RNA direkt in Krebszellen injiziert, wo sie direkt mit den spezifischen Genen interagierte, die dann aktiviert wurden. Janowski glaubt, dass dies eine direktere Methode als bei der herkömmlichen RNA-Interfenz sein könnte.

Bei dieser werden RNA-Stränge außerhalb der Zelle injiziert, um die Boten-RNA zu blockieren, die genetische Informationen aus der Zelle an die umgebenden Proteine weitergibt. "Es ist einfacher, etwas abzuschalten, in dem man eine Sperre einbaut, so dass der Botenstoff nicht weiterkommt - die Aktivierung ist hingegen schwieriger", erklärt Janowski.

Gordon Carmichael, Professor für Genetik und Entwicklungsbiologie am Gesundheitszentrum der University of Connecticut, untersucht die Rolle der RNA bei der Entstehung von Krankheiten. Er war zwar nicht in Keystone vertreten, kennt die Arbeit von Janowski und Corey aber gut. Die Studie sei interessant, werfe aber auch viele Fragen auf: "Sind diese Effekte wirklich allgemeingültig und wenn ja, wie sehr?" Carmichael glaubt, dass es durchaus einige Gene gäbe, die sich so regulieren ließen.

In ihren nächsten Studien wollen Janowski und Corey nun den genauen Mechanismus für das aktivierende Potenzial der RNA entschlüsseln. Sie wollen RNA für die Aktivierung verschiedener Gene nutzen - darunter solche, die als Tumor-Unterdrücker gelten. Das soll zunächst an Zellkulturen geschehen, bevor man sich an Tiermodelle wagt. Bis jetzt seien die Erkenntnisse eben noch vorläufig, gibt Janowski offen zu.

Der MIT-Professor und Nobelpreisträger Phillip Sharp rät, zunächst einmal abzuwarten. Es werde schon eine Weile dauern, bis der RNA-"Anschalter" so weitläufig wissenschaftlich bestätigt sei wie die bekannte Abschaltfunktion. "Es wird noch viel Arbeit erforderlich sein, bevor man bewerten kann, wie wichtig diese Studie war", glaubt der bekannte Krebsforscher.

Janowski und ihr Team an der University of Texas bleiben optimistisch: "Alles Neue muss sich erst mit der Zeit erweisen", sagt sie. Die Menschen seien doch neuen Ideen gegenüber grundsätzlich aufgeschlossen: "Da andere Ansichten aber so tief verwurzelt sind, wird es eine Weile brauchen, bis diese Entdeckung wirklich angenommen wird." (nbo)