Krebs mit seinen eigenen Waffen schlagen
Bei zu vielen Krebspatienten versagt die Chemotherapie, weil ihre Tumorzellen resistent gegen die Medikamente geworden sind. Kann die Evolution helfen?
Robert Gatenby testet das Prinzip Darwin bereits an Krebspatienten.
(Bild: Moffitt Cancer Center)
Es ist ein Wechselbad der Gefühle für Patienten und ihre Ärzte. Zuerst schlägt ein Medikament gegen Krebs an. Doch einige Monate später folgt die schlechte Nachricht: Der Krebs hat sich zurückgemeldet und breitet sich weiter aus. Das ist heute vielleicht das größte Problem in der Krebstherapie – egal ob es um klassische Chemotherapeutika oder um neue Immuntherapien geht, die das Abwehrsystem gegen den Krebs aktivieren: Viele Medikamente wirken zwar zunächst gut, die Tumorzellen ziehen aber im Zuge der Behandlung den Resistenz-Joker. Untersuchungen niederländischer Wissenschaftler haben gezeigt, dass bei der Hälfte aller Tumorpatienten eine Resistenz gegen Chemotherapeutika bereits im Tumor angelegt ist. Bei der anderen Hälfte der Patienten ist die Gefahr groß, dass sie eine Resistenz entwickeln.
Extrem vereinfacht ist das Prinzip der Tumortherapie: Mediziner bombardieren Tumorzellen mit Medikamenten und schauen, ob diese zerstört werden. Doch dieser Ansatz birgt ähnliche Tücken wie die Behandlung von Infektionserregern mit Antibiotika oder Virostatika. Genauso wie Bakterien oder Viren suchen die Tumorzellen nach einem Ausweg.
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Besonders rasch finden ihn schnell wachsende Tumore – und damit ausgerechnet jene, die auch am gefährlichsten sind. Wenn sich seine vielen Millionen Zellen hastig teilen, passieren in der Eile Fehler beim Kopieren des Erbguts – sogenannte Mutationen. „Wenn ich Medikamente verabreiche, setze ich die Tumorzellen in einer ganzen Population unter einen Selektionsdruck“, sagt der Theoretische Biologe Arne Traulsen vom Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie in Plön. Sobald nun eine bestimmte Mutation einen Vorteil bringt – etwa nicht empfindlich auf das Medikament zu reagieren –, setzen sich die Tumorzellen mit dieser Mutation durch und wachsen schneller als die anderen.
Gut daran ist allerdings: Jeder derartige Vorteil bedeutet unter anderen Bedingungen einen Nachteil. Die Resistenzbildung des Tumors öffnet also eine Flanke an anderer Stelle. Und das wollen die Mediziner nun ausnutzen. „Indem man diese unterschiedlichen Wachstumsraten berücksichtigt, kann man eine sinnvolle Abfolge bestimmen, in der man unterschiedliche Medikamente gibt“, erklärt Traulsen. „Eine geschickte Kombination von Medikamenten kann viel mehr erreichen, als jedem Patienten am Anfang immer das gleiche Medikament zu geben.“
Dieses Prinzip haben kürzlich Forscher um den Krebsgenomiker Andrea Sottoriva vom Institute of Cancer Research in London ausgenutzt: Sie traktierten zunächst eine Zelllinie von nicht kleinzelligen Lungenkrebszellen mit Trametinib, einem klassischen, zugelassenen Chemotherapeutikum. Trametinib greift in die Steuerung des Zellwachstums ein, das bei Tumoren außer Kontrolle geraten ist. Wie erwartet sorgte Trametinib zunächst für einen massiven Zelltod unter den Lungenkrebszellen. Doch schon nach einigen Wochen hatten sich resistente Zellen gebildet. Eine Genomanalyse zeigte, dass die resistenten Zellen mehr von sogenannten Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) bildeten, deren Aufgabe es ist, den Zellzyklus zu regulieren. Da diese Enzyme in vielen menschlichen Tumorzellen überaktiv sind, hat das Team um Sottoriva die resistenten Tumorzellen kurzerhand mit einem CDK-Hemmer behandelt. Und tatsächlich waren die Trametinib-resistenten Zellen anfälliger für den CDK-Hemmer als Kontrollzellen.
„Kollaterale Sensitivität“ nennen Forschende das Prinzip. „Gebe ich ein Medikament, das dem Untertyp A zu einem schnellen Wachstum verhilft, werden sich nach und nach in dem Tumor vor allem Zellen vom Subtyp A ausbreiten.“ Indem die Forscher dann auf ein Medikament umschwenken, das den Subtyp A schwächt, stellen sie den Tumorzellen letztlich eine evolutionäre Falle. Sie setzen darauf, dass biologische Anpassung immer eine Sache von Kompromissen ist: Der selektive Vorteil – in diesem Fall die Resistenz gegen Trametinib – hat seinen evolutionären Preis: die Empfindlichkeit gegenüber CDK-Hemmern.
„Die Experimente in der Studie liefern erste Anhaltspunkte für die Kosten der Resistenzevolution in den untersuchten Tumorzellen“, kommentiert der Systembiologe Thomas Höfer vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg. Tatsächlich seien die resistenten Tumorzellen etwas sensitiver gegenüber dem zweiten Medikament gewesen. Und hier könnte eine Resistenzmutation diese erhöhte Sensitivität verursachen. „Einen schlüssigen Beweis dafür geben die Experimente in der Studie aber noch nicht“, schränkt Höfer ein.
Langsam mehren sich allerdings die Hinweise, dass die Anpassung von Tumorzellen tatsächlich mit evolutionären Kosten einhergeht. Forscher um den Molekularbiologen Michael Hemann vom Massachusetts Institute of Technology etwa untersuchten Leukämiezellen von Mäusen. Sie stießen auf Mutationen, die die Krebszellen offenbar resistenter gegenüber zwei bestimmten Medikamenten machten – aber auch anfälliger gegenüber anderen Substanzen.
Die Schwierigkeit ist allerdings, daraus konkrete Empfehlungen abzuleiten. Die unterschiedliche Entwicklung von Tumorzellen als Reaktion auf Medikamente bei einem Patienten nachzuzeichnen und vorherzusagen, ist sehr komplex. Traulsen zufolge verändert sich die Entwicklung der Zellen unter Umständen je nach Dosierung des Medikaments. Zudem hänge sie vom genetischen Hintergrund des Patienten ab.
Näher an der klinischen Anwendung ist daher ein weniger komplexer Ansatz. Statt auf eine Abfolge verschiedener Wirkstoffe setzen die Mediziner auf eine wechselnde Dosierung – und zwar desselben Medikaments. In der klassischen Krebs-therapie geben die Ärzte das passende Medikament üblicherweise kontinuierlich und in einer hohen Dosis. Doch genau dieses Vorgehen erzeugt einen hohen Selektionsdruck im Tumor, der Resistenzen am stärksten fördert. „Die Subtypen von Zellen, die aufgrund ihrer Genetik resistent sind, werden so schnell wachsen, dass man es nicht mehr kontrollieren kann“, sagt Traulsen. Anders sieht das aus, wenn der Krebs eine Pause vom Wirkstoff bekommt. Gibt man ein Medikament in der ersten Woche, wachsen die resistenten Zellen schneller und die gegenüber dem Medikament sensitiven Zellen wachsen dafür langsamer. „Hört man nun mit der Medikamentengabe auf, haben die resistenten Zellen oft einen Wachstumsnachteil gegenüber den sensitiven Zellen“, so Traulsen. Denn die resistenten Zellen haben einiges an Ressourcen investiert, um mit diesem Resistenzmechanismus aufwarten zu können. Dafür investieren sie weniger in Wachstum und Zellteilung. Die unterbrochene Medikamentengabe facht also letztlich den Wettbewerb zwischen resistenten und sensitiven Zelltypen um die Ressourcen in ihrer Umgebung an. So lassen sich die resistenten Zellen kontrollieren.
Das zeigen auch Untersuchungen von Forschern um den Pharmakologen Darrin Stuart von den Novartis Institutes for BioMedical Research. Sie pflanzten Mäusen Melanomzellen von menschlichen Patienten ein und verabreichten ihnen das bewährte Medikament Vemurafenib. Der Wirkstoff hemmt ein mutiertes Protein (BRAF-V600-Kinase), das bei etwa 60 Prozent der Tumoren für das rasche Wachstum verantwortlich ist. Gaben sie nun den Mäusen das Medikament wie üblich kontinuierlich und in hoher Dosis, entwickelten sich innerhalb von 100 Tagen Resistenzen. Die Mäuse starben. Die Tumorzellen hatten als Gegenmaßnahme einfach die Herstellung des mutierten Proteins angekurbelt. Anderen Mäusen gaben die Forscher den Wirkstoff hingegen immer nur vier Wochen lang und setzten ihn dann für jeweils zwei Wochen aus. Das Ergebnis: Es bildeten sich während der gesamten 200 Tage der Studiendauer keine Resistenzen, und das Tumorwachstum verlangsamte sich.
Der Radiologe Robert Gatenby vom Moffitt Cancer Center bringt diese Methode bereits vom Labor ans Krankenbett. Er testet an Patienten mit der aussichtslosen Diagnose metastasierender Prostatakrebs die Hormontherapie Abiraterone. Bei normaler Dosierung setzt die Resistenz und damit das Fortschreiten der Krebserkrankung im Mittel nach 16,5 Monaten ein. Gatenby und seine Kollegen gehen anders vor. Sie überwachen den Biomarker für Prostatakrebs im Blut, den sogenannten PSA-Wert. Abirateron verabreichen sie nur so lange, bis der PSA-Wert auf die Hälfte des Ausgangswerts vor der Behandlung fällt. Dann setzen sie die Behandlung aus. Sie warten ein paar Wochen oder Monate, bis der PSA-Wert des Patienten wieder auf den Stand von vor der Behandlung ansteigt. Dann beginnen sie von vorn. Im vergangenen Jahr veröffentlichte das Team ein Zwischenergebnis: Insgesamt hatte sich die Zeit, bis der Tumor weiter fortschreitet, verdoppelt. „Wie alle lebenden Systeme müssen auch die Krebszellen den Gesetzen der Evolution gehorchen“, sagt Gatenby. „Wenn wir die Darwinschen Prinzipien verstehen und sie als Richtschnur für die Therapie nutzen, ist es wahrscheinlich, dass wir die Ergebnisse für Krebspatienten generell verbessern können.“
Bislang setzen Mediziner Krebsmedikamente vor allem aus, um lebensgefährliche Nebenwirkungen für die Patienten zu vermeiden. Wenn Darwin in die Krebstherapie Einzug hält, könnten Mediziner sie aussetzen, damit sie besser wirken.
(bsc)
